서     론

   뇌혈관연축에 대한 치료의 많은 발전에도 불구하고 뇌혈관연축은 뇌동맥류출혈로 인한 뇌지주막하출혈 환자에서 환자의 이환률 및 사망률을 증가시키는 대표적인 이유의 하나로 나타나고 있으며, 여러 가지 약물이 뇌혈관연축의 치료에 사용되고 있다. 뇌혈관연축의 치료로서 1) 고혈압성 고혈량성 혈액희석치료, 2) 칼슘길항제, 3) 연축동맥내 풍선혈관확장술(balloon angioplasty), 4) 조기 수술을 통한 혈병의 제거는 혈관연축의 빈도와 중증도를 감소기키는 것으로 보고되고 있다.^{7)10)17)19)26)} 풍선혈관확장술(balloon angioplasty)은 근위부 뇌혈관의 연축환자에 있어서 극적인 효과를 거둘 수 있으나 원위부 동맥의 확장에는 효과가 적고, 또한 동맥의 폐쇄 및 파열 그리고 동맥류경에 위치한 동맥류 집게의 이동 등 위험요소를 내포하고 있다.^2)4)12)17) Opium alkaloids인 papaverine이 혈관평활근에 직접 작용하여 혈관이완작용을 가지는 것으로 알려져 이러한 혈관연축의 치료에 이용되고 있으나 그 구체적인 약리학적 작용기전은 잘 알려져 있지 않다.¹⁸⁾²¹⁾ 이에 저자는 '95년 1월부터 '96년 6월까지 뇌동맥류파열로 인한 뇌지주막하출혈 환자중 임상적 뇌혈관연축이 발생하여 뇌혈관조영술상으로 혈관연축이 확인된 환자에서 혈관을 보다 안전하고 합리적인 방법으로 연축된 혈관을 확장하기 위하여 뇌동맥내 papaverine을 투여한 10명의 환자를 대상으로 임상분석하고 결과를 문헌고찰과 함께 보고하고자 한다.

대상 및 방법

   연구대상은 최근 2년간 본원 신경외과에 입원한 뇌동맥류파열에 의한 뇌지주막하출혈 환자중 뇌혈관연축이 발생하여 고혈압성 고혈량성 혈액희석치료, 칼슘길항제(Nimodipine)의 치료에도 호전이 없고, 뇌혈관조영술에서 혈관연축이 확인된 환자중 후뇌동맥 혈관연축을 제외한 10명의 환자(남자：3, 여자：7)를 대상으로 하였다. 대상연령은 37세에서 72세로 평균 51.8세였고, 혈관연축의 발생시기는 뇌지주막하출혈이 발생한 후 4~7일 사이가 5례로 가장 많았고, 8~10일 사이 3례, 10일 이후에 2례였다. 동맥류의 위치는 전교통동맥 동맥류 4례, 내경동맥 동맥류 3례, 중뇌동맥 분지점 동맥류 3례였고, 이상 10명 환자중 뇌동맥류 결찰술은 출혈후 3일이내 2례, 3~7일 사이 2례, 7일 이후 시행이 3례였고, 이중 1례에서는 뇌혈관연축을 예방하기 위해 수술전 papaverine을 주입하였으며 결찰술을 시행하지 못한 남은 3례중 1례는 뇌실외배액술만 시행하였고, 2례는 의식상태가 좋지 못하여 수술하지 않고 약물요법만을 시행하였다. 뇌혈관연축 발생시 환자의 상태변화는 의식저하가 8례, 운동능력 악화 8례, 발열 4례, 언어장애 2례 등의 임상증상이 관찰되었고(Table 1), papaverine 주입직전 환자의 Hunt-Hess Grade는 II가 4례, III이 3례, IV가 3례였고, 최초 출혈후 내원 당시의 출혈량에 대한 C-T Grade는 III이 8례, IV가 2례로서 전례 모두 출혈량이 많은 중증 환자였다. Papaverine 주입의 시술은 환자의 대퇴동맥을 이용하여 catheter를 내경동맥의 해면상부(cavernous portion)이상의 원위부에 위치시킨 후 papaverine 100 mg을 100 cc의 생리식염수에 희석시켜 1시간당 180~300 mg(평균 252 mg)의 속도로 1시간 동안 주입하였다. 10명의 환자중 뇌혈관연축 발생으로부터 papaverine의 주사까지의 기간은 1일 이내에서 2례, 2~3일이 5례, 4~7일이 3례였고, 7례의 환자에 있어서 양쪽 내경동맥에, 3례의 환자에 있어서는 한쪽 내경동맥에만 papaverine을 주입하여 총 17개의 혈관에 papaverine을 주입하였다. 이중 1명은 시술중 의식저하 및 심정지로 인하여 주입이 중단되었다. 모든 환자에 있어서 1시간에 걸쳐서 동맥내 papaverine 주사후 뇌혈관촬영을 시도하여 주입전과 주입후의 혈관변화를 비교하였고 주입 직후 및 최종 환자의 임상증상의 변화를 분석하였다(Table 2).

결     과

1. 동맥혈관의 변화
   임상적 뇌혈관연축이 발생한 10례의 환자 모두에서 뇌혈관조영술상 동맥혈관 직경의 감소가 관찰되었고, papaverine 180 mg을 사용한 1례와 300 mg을 사용한 1례(20%)에서 동맥내 주사후 시행된 뇌혈관조영술상 혈관연축부의 뚜렷한 혈관 직경의 확장을 관찰하였고(Fig. 1), 4례(40%)에서 혈관직경의 변화는 관찰되지 않았으나 혈관조영술에서 혈관연축부의 혈관형태의 변화와 말초동맥으로의 조영제 침투 증가 소견을 보여 뇌혈류 순환시간의 감소를 관찰하였으며(Fig. 2), 4례(40%)에서는 혈관의 직경변화가 보이지 않았다. 혈관확장을 보인 환자는 중뇌동맥 동맥류출혈로 인한 중뇌동맥 분지와 전뇌동맥 분지의 혈관연축이 있는 경우가 1례, 내경동맥 원위부의 혈관연축이 있는 경우가 1례였고, 혈관직경의 변화는 보이지 않으나 뇌혈류 순환시간의 감소의 경우는 1례에서 중뇌동맥부와 양측 전뇌동맥부, 1례에서 내경동맥부, 1례에서 양측 전뇌동맥부, 1례는 좌측 전뇌동맥부와 양측 내경동맥부의 혈관연축이 있는 경우였다. 혈관직경의 변화가 없는 경우는 양측 중뇌동맥부 혈관연축이 1례, 양측 전뇌동맥부와 좌측 내경동맥부 혈관연축이 1례, 우측 내경동맥부와 우측 전뇌동맥부의 연축이 1례, 좌측 중뇌동맥부와 좌측 내경동맥부의 연축이 1례였다(Table 2).

2. 임상증상의 변화
   뇌혈관연축 환자에서 시술 전후의 의식상태와 papaverine 주입후의 임상상태의 변화를 변형된 Glasgow Coma Scale로 평가하였고, 이중 의식상태, 운동마비 및 언어장애의 호전을 보인 경우가 5례였으며, 약물 주입후 30분 후부터 임상증상의 호전을 관찰할 수 있었고, 이들 5례중 3례에서 초기 papaverine 주입 후 임상증상의 호전이 관찰되었으나 3일후 2례와 4일후 1례에서 다시 시술전 상태로 악화되는 경과를 보였으며, 재악화된 3례중 1례에서는 재차 papaverine 주입을 시도하였으나 주입중 의식저하와 신경학적 증상이 악화되었고, 심정지로 사망하였다(Table 3). 남은 5례에서는 임상증상의 변화가 없었다. 동맥류의 위치에 따른 임상증상의 변화는 전교통동맥 동맥류 4례중 1례에서, 내경동맥 동맥류 3례중 1례에서, 중뇌동맥 분지점 동맥류 3례 모두에서 호전을 보여, 중뇌동맥의 동맥류가 있는 경우에서 전뇌동맥 동맥류의 경우보다 papaverine 주입에 더 잘 반응하였다. 시술후 Glasgow Outcome Scale에 따른 추적 검사(평균 16개월)에서 양호한 회복 2례, 중등도장애 2례, 고도장애 1례, 사망 5례로 예후는 좋지 못하였으며(Table 4), 사망한 환자의 시술전 Hunt-Hess Grade는 3례에서 grade IV, 1례에서 grade III, 1례에서 grade II였다.

3. 합병증
   동맥내 papaverine 주사를 받은 모든 환자에서 전신성 혈압저하는 관찰되지 않았으나, 1례에서 의식저하 및 심정지로 즉시 papaverine의 주사를 중단하였으나 사망하였고, 류마치스성 관절염을 가진 1례에서 전신통을 호소하였으며, 2례에서 뚜렷한 이유 없이 혈압의 상승이 관찰되었다(Table 5).

4. 혈관연축의 재발
   Papaverine 주입후 의식상태가 호전된 5례중 3례의 환자에서 3일후 2례, 4일후 1례에서 다시 시술전 상태로 악화되는 경과를 보여 혈관연축이 재출현하였음을 알 수 있었으나, 1례에서는 혈관조영술로 혈관연축을 확인하였으나 이차적 papaverine의 주입을 거부하였고(Fig. 3), 1례에서는 이차적 papaverine 주입중 의식저하와 신경학적 증상이 악화되었고, 심정지로 사망하였다. 나머지 1례에서는 혈관촬영 및 추가적 약물치료를 거부하였다. 혈관연축이 재발한 3례에서 1례는 사망하였고, 나머지 2례에서 모두 반신마비와 언어장애의 후유증을 남긴 상태에서 퇴원하였다.

고     찰

   뇌혈관연축은 뇌동맥류출혈로 인한 뇌지주막하출혈 환자에서 환자의 이환률 및 사망률을 증가시키는 대표적인 이유의 하나로 혈관조영술에서 40~70%의 환자에서 관찰되며, 임상적으로 20~30%의 환자에서 지주막하출혈후 2~17일 사이에 잘 발생하고, 치료를 하지 않은 경우 사망률이 50%에 이른다.¹¹⁾²³⁾ 이러한 뇌혈관연축의 치료로서 고혈압성 고혈량성 혈액희석치료, 칼슘길항제(Nimodipine) 투여, 풍선혈관확장술(balloon angioplasty)이 있으며, 최근 papaverine을 동맥 내에 주입하여 성공적으로 뇌혈관연축을 호전시킨 소수의 보고가 있다.^3)9)15) 
   Papaverine은 opium alkaloids로 혈관의 평활근에 직접 작용하여 강력한 혈관이완작용(vasodilatation)을 가지는 것으로 알려져 있으나 구체적인 작용기전은 알려져 있지 않다.⁵⁾²¹⁾ 그러나 papaverine의 작용은 cyclic adenosine monophosphate(cAMP)와 cyclic guanosine 3,5' monophosphate(cGMP) phosphodiesterase의 평활근세포내 작용과 세포내 cAMP와 cGMP의 전환의 증가에 의해 나타나는 것으로 추정되고 있다.^1)16)20) 1950년대 및 1960년대에 시행된 papaverine의 혈관내 투여에서는 낮은 성공률을 보였는데, 이는 아마도 papaverine의 혈관내 투여 방법과 적절한 투여시기와 관계가 있는 것으로 보인다.⁹⁾ 최근 실험적 뇌동맥혈관연축에서 papaverine의 동맥내 투여로 혈관연축을 호전시킨 보고와 혈관조영술중 발생한 급성 말초동맥의 혈관연축을 호전시킨 사례가 보고되고 있다.²²⁾²⁴⁾ 
   뇌혈관연축 환자에 있어서 동맥내 papaverine의 주입은 1) 혈관연축 분절로 풍선catheter가 통과되지 않는 경우, 2) 뇌혈관 동맥의 분지에 접근이 어려운 경우, 3) 풍선혈관확장술(balloon angioplasty)을 시행할 수 없는 원위부 및 천공동맥의 경우, 4) 풍선혈관확장술(balloon angioplasty)을 시행하기 어려운 경우에 추천되고 있다.^{7)8)10)13)15)17)} 
   Kassell 등⁹⁾은 12명의 혈관연축 환자중 14곳의 혈관에 1시간에 걸쳐 300 mg의 papaverine을 주입하여 57%에서 혈관조영술상 혈관연축의 호전을 관찰하였고, 25%에서 임상적 호전을 보고하면서 전뇌동맥에 발생한 혈관연축 보다는 중뇌동맥과 후뇌동맥에 발생한 혈관연축에서 papaverine의 동맥내 주입이 효과가 크다 하였고, 전체적으로 papaverine의 동맥내 주입이 부분적으로 뇌혈관연축 환자에서 효과가 있다고 주장하였다. Kaku 등⁸⁾은 10명의 혈관연축 환자에서 먼저 풍선혈관확장술(balloon angioplasty)을 내경동맥과 중뇌동맥 근위부에 시행하고 동시에 동맥내 papaverine을 주입하여 80%의 임상적 호전을 보고하였으나 이는 혈관확장술과 병행하여 시행되어 papaverine의 단독 효과로 보기는 어렵다. Clouston 등³⁾은 14명의 환자에서 뇌지주막하출혈후 1일에서 16일 사이의, 임상적 혈관연축이 발생한지 6시간에서 2일 사이에 치료를 시행하여, 19곳의 혈관연축부가 혈관조영술상 95%의 혈관 확장과 50%의 임상적 호전을 보고하면서, 효과적인 papaverine의 주입을 위한 고도의 선택적 혈관주입술을 강조하였다. 저자의 경우 10명의 환자중 뇌혈관연축 발생으로부터 papaverine의 주사까지의 기간은 1일 이내에서 2례, 2~3일이 5례, 4~7일이 3례로서 시술시간의 지연으로 시술후의 혈관확장 및 임상적 호전이 낮았다. 이는 뇌혈관연축의 발생에서 papaverine의 주입시 까지의 시간이 환자의 예후에 영향을 미치는 것으로 볼 수 있다. 또한 많은 보고^3)7-9)15)에서 papaverine의 동맥내 주입후 재발성 혈관연축으로 인한 허혈성 증상의 재발이 이러한 시술의 단점임을 주장하였고, 이러한 혈관연축의 재출현은 약물의 농도 및 주입시간의 부적절로 인한 것이라고 하였다.
   저자의 경우 뇌혈관연축이 발생하여 고혈압성 고혈량성 혈액희석치료 및 칼슘길항제(Nimodipine)등의 투여에도 효과가 없고 신경학적 증상이 악화된 환자에서 뇌혈관연축을 극복하기 위해 대퇴동맥을 이용하여 catheter를 내경동맥의 해면상부(cavernous portion) 원위부에 위치시킨 후 100 mg/100 cc 생리식염수에 희석시킨 papaverine을 1시간당 180 mg에서 300 mg의 속도로 1시간 동안 주입하였다.
   10례중 2례(180 mg을 사용한 1례와 300 mg을 사용한 1례)에서 papaverine의 동맥내 주사후 시행된 뇌혈관조영술상 뚜렷한 혈관직경의 확장을 관찰하였고, 4례에서 혈관직경의 변화는 관찰되지는 않았으나 혈관조영술에서 연축부의 혈관 형태의 변화와 말초동맥으로의 조영제 침투 증가 소견을 보여 뇌혈류 순환시간의 감소를 관찰하였으며, 나머지 4례에서는 혈관의 직경 변화가 보이지 않았다. 이중 의식상태와 운동마비 등의 임상 증상의 호전을 보인 경우가 5례였다. 이들 5례중 3례에서 초기 papaverine 주입후 임상증상의 호전이 관찰되었으나 3일후에 다시 시술전 상태로 악화되는 경과를 보였으며, 4례에서 임상증상의 변화가 없었고, 1례에서는 papaverine 주입중 의식저하와 신경학적 증상이 악화되었고, 심정지로 사망하였다. 이는 앞에서 보고한 저자들의 경우보다 뇌혈관 조영술상 혈관확장의 빈도는 20%로 낮았고, 임상적 호전률도 20%로 낮은 것으로 관찰되었다. 이러한 일부 환자에서는 극적인 효과를 보이는 반면 나머지 환자에서는 별다른 반응이 없는 환자별 치료효과가 다르게 나타나는 명확한 이유는 증명되지 않았으나, Vorkapic 등²⁵⁾은 혈관연축에서 papaverine 민감기(papaverine sensitive phase)에 papaverine 주입시 혈관연축이 빨리 그리고 완전하게 회복되나, papaverine 저항기(papaverine resistant phase)에 papaverine 주입시 반응이 없다고 주장하였다. 본 연구에서 1) 환자의 시술적 임상상태가 나쁜 경우(Hunt-Hess Grade III이상)가 6례로 많았고 2) 연축이 발생한 후 시술까지의 시간이 평균 60.2시간으로 비교적 연축이 진행된 후 papaverine이 주입되었고 3) papaverine의 주입시 선택적 미세혈관조영술(superselective angiography)이 시행되지 못하고 catheter를 내경동맥 해면상부(cavernous portion)원위부에 위치한 후 약물을 주입하였고 4) 약물의 농도 및 주입속도를 시간당 180~300 mg으로 사용하여 환자별 papaverine의 용량의 차이가 발생한 점이 혈관직경의 확장 빈도 및 임상적 호전이 저조한 요인으로 판단된다. 혈관연축의 위치에 따른 papaverine의 치료효과는 보고한 저자에 따라 많은 차이를 보이고 있으나, Clouston 등³⁾은 중뇌동맥의 혈관연축의 경우 20례중 19례에서, 후뇌동맥의 혈관연축에서는 6례 모두에서 좋은 반응이 있었다고 보고하였다. 저자의 경우에는 후순환(posterior circulation) 뇌동맥의 혈관연축은 연구대상에서 제외되었고, 혈관조영술상 및 임상적 호전을 모두 보인 경우는 2례로 중뇌동맥 분지와 전뇌동맥 분지의 혈관연축이 있는 1례, 내경동맥 원위부의 혈관연축이 1례였고 혈관직경의 변화는 보이지 않으나 뇌혈류 순환시간의 감소의 경우는 1례에서 중뇌동맥부와 양측 전뇌동맥부, 1례에서 내경동맥부, 1례에서 양측 전뇌동맥부, 1례는 좌측 전뇌동맥부와 양측 내경동맥부의 혈관연축이 있는 경우였다. 혈관직경의 변화가 없는 경우는 양측 중뇌동맥부에서 1례, 양측 전뇌동맥부와 좌측 내경동맥부 1례, 우측 내경동맥부와 우측 전뇌동맥부 1례, 좌측 중뇌동맥부와 좌측 내경동맥부에서 1례였다.
   시술중 발생한 합병증으로 전신성 혈압저하, 일시적 뇌간손상, 색전증, 산동 및 의식저하 등이 보고되고 있으며,⁶⁾ 저자의 경우에서 1명의 환자에서 의식저하 및 심정지가 발생하여 즉시 papaverine의 주사를 중단하고 심폐소생술을 시행하였으나 사망하였으며 사망원인은 비특이적이었고, 1례에서 전신통을 호소하였으며, 2례에서 뚜렷한 이유 없이 혈압의 상승이 관찰되었으나 그 정확한 이유는 설명할 수 없었다.
   또한 papaverine 주입후 임상증상의 호전이 관찰된 5례중 3례의 환자에서 3일후 2례, 4일후 1례에서 다시 시술전 상태로 악화되는 경과를 보여 혈관연축이 재출현하였음을 알 수 있었으나, 1례에서는 혈관조영술로 혈관연축을 확인하였으나 이차적 papaverine의 주입을 거부하였고, 1례에서는 이차적 papaverine 주입중 의식저하와 신경학적 증상이 악화되어 사망하였다. 나머지 1례에서는 혈관촬영 및 추가적 약물치료를 거부하여 더 이상의 치료가 시행되지 못하였다. 이러한 혈관연축의 재출현은 약물의 농도 및 주입량 그리고 주입시간의 부적절로 인한 것으로 생각되나 명확한 상관관계를 확인하지는 못하였다.
   환자의 최종예후는 평균 16개월의 추적기간에서 양호한 회복 2례, 중등도 장애 2례, 심한 장애 1례, 사망 5례였다. 사망한 환자의 시술전 Hunt-Hess Grade는 3례에서 grade IV이며, 1례에서만 grade II로 시술전 의식상태가 나쁠수록 예후가 좋지 못하였다. 뇌혈관연축환자에 있어서 풍선혈관확장술(balloon angioplasty)이 널리 시술되고 많은 환자에서 좋은 효과를 보고하고 있으나, 최근에는 혈관확장술이 근위부 뇌혈관의 연축환자에 있어서 극적인 효과를 거둘 수 있으나 원위부 동맥의 확장에는 효과가 적고, 또한 동맥의 폐쇄 및 파열 그리고 동맥류경에 위치한 동맥류 집게의 이동 등 위험효소를 내포하고 있기 때문에 혈관확장술 시행후 발생한 혈관연축환자에 있어서 동맥내 papaverine의 주입이 널리 사용되고 있어^3)7-9)14)15) 이러한 혈관연축의 치료에 동맥내 papaverine 주입술이 더욱 폭 넓게 시도되고 더 많은 증례의 분석보고가 필요하다고 하겠다.

결     론

   뇌동맥류출혈로 인한 뇌지주막하출혈환자에서 뇌혈관연축이 발생한 총 10례의 환자에서 내경동맥내 papaverine 주입을 시도한 결과는 다음과 같았다.
   1) 시술후 동맥혈관의 직경변화는 10례중 2례(20%)에서 혈관연축부의 뚜렷한 혈관직경의 확장을 관찰하였고, 4례(40%)에서 뇌혈류 순환시간의 감소를 관찰하였으며, 4례(40%)에서는 혈관의 직경변화가 보이지 않았다. 이중 혈관직경의 변화를 보인 2례 환자의 최종예후는 좋았고(GOS상 good recovery), 혈관직경의 변화가 없거나 뇌혈류 순환시간의 감소를 보인 8례의 최종예후는 나쁜 것으로(GOS상 moderate disability 2례, severe disability 1례, death 5례) 나타났다.
   2) 시술후 10례중 5례에서 의식상태, 운동마비 및 언어장애 등의 임상증상의 호전을 보였고, 이들 5례중 3례에서 임상증상 호전후 3~4일에 재혈관연축으로 시술전 상태로 악화되는 경과를 보여 최종예후도 사망 1례, 심한 장애 2례로 나빴다.
   3) 시술후 혈관연축부의 뚜렷한 혈관직경의 확장을 보인 2례의 시술전 Hunt-Hess Grade는 grade II 1례, grade III 1례였으며 사망한 5례에서는 3례에서 grade IV, 1례에서 grade III, 1례에서 grade II였다.
   4) 중뇌동맥 분기점의 동맥류가 있는 경우에서 전뇌동맥 동맥류의 경우보다 papaverine 주입에 더 잘 반응하였다.
   5) 합병증은 1례에서 시술중 의식저하 및 심정지로 사망하였으나 원인은 비특이적이었고, 류마치스성 관절염을 가진 1례에서 전신통을 호소하였으며, 2례에서 혈압의 상승이 관찰되었다.
   뇌혈관연축 환자에서 동맥내 papaverine의 주입은 이론적으로 매력적인 치료방법의 하나로 생각되나, 본 연구결과에서는 동맥내 papaverine의 주입을 시행한 대상이 비교적 적어 동맥내 papaverine의 치료효과를 명확하게 결론 짓기는 어려우며 papaverine 주입후 혈관연축이 즉시 완화된 2례는 모두 좋은 회복결과를 나타내었고 1) 환자의 선택, 2) 연축이 발생한 후 시술까지의 시간의 단축, 3) papaverine의 주입시 선택적 미세혈관조영술(superselective angiography)의 시행, 4) 충분하고 적절한 약물의 농도 및 주입속도 조절 등이 이루어지면 뇌혈관연축 환자의 치료에서 보다 좋은 결과가 나타날 것으로 예상되어, 계속적인 많은 연구가 필요하다고 생각된다.

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