Korean Journal of Cerebrovascular Surgery 2001;3(1):81-82.
Published online March 1, 2001.
A Case of Aplastic Anemia Associated with Ticlopidine.
Lee, Jee Youn , Shin, Hae Eun , Kim, Joong Seok , Lee, Kang Soo
Department of Neurology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea. KS1007@cmc.cuk.ac.kr
Abstract
Aplastic anemia is a rare side-effect associated with ticlopidine therapy. We report one case of severe aplastic anemia developed after the use of ticlopidine. A 72-year-old woman took ticlopidine at 500 mg/day to prevent a secondary stroke. Forty days after starting ticlopidine, she developed general weakness and nausea. She showed pancytopenia and was diagnosed as aplastic anemia, confirmed by bone marrow examination. Twelve days after the withdrwal of ticlopidine, the hematologic parameters improved. Physicians are reminded that complete blood cell counts and white blood cell count differentials should be monitored every 2 weeks in ticlopidine users during the first 3 months of treatment.
Key Words: Ticlopidine, Aplastic anemia

서     론


   티클로피딘(ticlopidine)은 혈전 형성 과정에서 혈소판 막의 adenosine diphosphate(ADP) 수용체와 비가역적으로 결합하여 혈소판 응집과정에서 공통단계로 작용하는 ADP 의존 당단백 IIb/IIIa 활성에 특이한 억제작용을 나타내는 선택적인 ADP 길항제로서1)2) 신경과 영역에서 뇌경색의 이차 예방약제로 널리 쓰이고 있다. 부작용으로 소화 장애(12.6%)나, 구역(11.1%), 설사(20.7%) 등의 위장 증상이나 피부 발진(12~15%), 간기능 장애(4%) 등이 주로 나타나지만, 드물게 혈액학적 부작용으로 호중구 감소, 혈소판 감소, 미세 혈관병성 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈 등이 있다.3)
   저자들은 뇌경색 후 뇌졸중의 재발을 방지하기 위해 티클로피딘 500 mg을 40일 동안 복용한 후 초기에 호중구 감소를 보인 재생 불량성 빈혈 1예를 경험하여 문헌 고찰과 함께 보고한다.

증     례

   72세 여자환자가 내원 당일 아침부터 발생한 전신 쇠약감과 구역, 구토로 내원하였다. 환자는 내원 40일전 구음 장애와 좌측 편마비가 있어 시행한 자기공명영상에서 우측 방사관 경색을 진단받았다. 당시 검사한 혈액학적 검사는 이상 소견이 없었다. 환자는 40일동안 티클로피딘 500 mg을 2회로 나누어 복용하였다.
   내원일 시행한 이학적 검사에서 활력 증후는 정상이었고, 흉부 청진상 이상은 없었으며 복부 촉진에서 비장이나 간은 만져지지 않았다.
   일반 혈액 검사에서 혈색소가 8.7 mg/dL, 망상적혈구가 0.22%, 백혈구 700/mm3(호중구 0.7%, 임파구 96.3%, 단핵세포 2.5%), 혈소판 40,000/mm3였다. 골수검사에서 세포충실성이 10% 미만으로 심한 세포결여를 보였다(Fig. 1). 혈액 균 배양검사에서 폐렴구균이 관찰되었다. 티클로피딘에 의한 중성구 중심의 골수 부전으로 인한 폐혈증으로 생각되어 티클로피딘을 끊고 항생제와 G-CSF 250 μg/day을 10일간 투여하였다. 15일 후 혈액학적 소견은 혈색소가 10.3 mg/dL, 망상적혈구가 2.14%, 백혈구 5,500/mm3(호중구 36.6%, 임파구 53.4%, 단핵세포 10%), 혈소판 57,000/mm3 소견을 보여 아스피린을 추가하였고 추후 2주마다 시행한 말초 혈액학적 검사상 이상 소견은 없었다.

고     찰

   티클로피딘을 사용한 환자 중 2.4%정도에서 호중구 감소증이 나타나며, 무과립구증 및 재생불량성 빈혈이 0.8%에서 보이는데,3) 75세 이상의 여자에서 다른 연령군이나 남자에서보다 높은 빈도로 발생한다.4) 하지만 아직까지 이러한 부작용이 나타나는 이유는 명확하지 않지만 티크로피딘의 직접적 독성이나 면역학적 효과에 의한 것으로 생각한다.5) 이러한 증거로 재생 불량성 빈혈이 나타난 환자의 군집형성단위(colony-forming unit) 배양세포에 2 μg/ml의 티클로피딘을 가하면 심한 성장 억제가 관찰된다는 보고가 있으며 이러한 억제효과는 투여된 티클로피딘의 총량과 관계한다.5) 이런 직접적 독성 효과와 함께 티클로피딘은 prostaglandin E1(PG E1)의 합성을 증가시켜 과립구-대식세포 군집형성단위의 성장을 저해하여 골수 억제 효과를 나타낸다.6) 하지만, 티클로피딘 사용 후 혈액학적 부작용은 주로 30~45일 사이에 지연 발생하는 이유7)와 약제의 사용을 중지한 이후에도 비가역적으로 골수를 억제하는 경우8)가 보고되어 있기에 부작용을 단지 독성이나 면역학적 효과에 의한 것으로 설명하는 것은 한계가 있으며 추가적인 증례 보고를 통한 metaanalysis가 필요하리라 생각한다.
   또한 이런 부작용이 나타나는 이유가 사용하는 티클로피딘의 총량과도 어느 정도 관계되어 있기 때문에 한국인, 특히 이런 부작용의 고위험군인 작은 체질량 지수을 가진 75세 이상의 노인에서 혈소판 응집억제 검사를 통하여 티클로피딘의 적정 용량을 검사할 필요가 있다.9) 국내에서 티클로피딘에 의한 치명적인 재생 불량성 빈혈의 보고는 적지만, 티클로피딘 사용의 증가에 비례하여 많은 수의 환자에서 부작용이 발생할 가능성이 있기에 향후 이러한 위험군에 대한 적절한 연구가 필요하다.


REFERENCES


  1. Mataix R, Ojeda E, Perez MC, Jimonezs. Ticlopidine and severe aplastic anemia. Br J Haematol 80:125-126, 1992

  2. Su CC, Tseng CD, Hwang JJ, Tten HF, Lee YT. Severe aplastic anemia induced by ticlopidine: report of a case. J Formos Med Assoc 94:689-691, 1995

  3. Murray JC, Kelly MA, Gorelick PB. Ticlopidine A new antiplatelet agent for the secondary prevention of stroke. Clin Neuropharmacol 17:23-31, 1994

  4. Barnett HJM, Eliasziw M, Meldrum HE. Prevention of ischemic stroke. N Engl J Med 333:460-463, 1995

  5. Ono K, Kurohaura K, Yochihara M, Shimamoto Y, Yamaguchi M. Agranulocytosis caused by ticlopidine and its mechanism. Am J Hematol 37:239-242, 1991

  6. Resegetti L, Pistone MA, Testa D, Charbonnier R, Toselli P, Vivalda S. Bone marrow culture in patients treated with ticlopidine. Nouv Rev Fr Hematol 27:19-22, 1985

  7. De Gramount A, Canuel C, Krulik M. Hematological toxicity of ticlopidine. Nouv Rev Fr Hematol 24:35-37, 1982

  8. Neil H, Appel C. Prevention of ischemic stroke. N Engl J Med 333:460, 1995

  9. Jei Kim, Hoon-Bok Lee, Hee-Jung Song, Jae-Yong Lee, Jae-Moon Kim. Korean-J-Neurology 17:347-351, 1999

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