Korean Journal of Cerebrovascular Surgery 2004;6(2):155-159.
Published online September 1, 2004.
Effect of Hyperglycemia in Cerebrovascular Disease.
Kong, Doo Sik , Hong, Seung Chyul
Department of Neurosurgery, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea. schong@smc.samsung.co.kr
Abstract
Ischemic brain injury is associated with a stress response that includes hyperglycemia. Hyperglycemia is believed to aggravate cerebral ischemia. To review animal and human studies on the relationship between transient hyperglycemia and brain ischemia that elucidate some of the mechanisms for the deleterious effect of hyperglycemia, we searched computerized data sources and articles for human studies and experimental models that evaluated the association between hyperglycemia and cerebrovascular disorders containing ischemic brain injury. Most studies have shown that hyperglycemia in patients with ischemic brain injury is associated with a worse clinical outcome. The mechanisms of damaging process of hyperglycemia include tissue lactic acidosis, accumulation of extracelluar glutamate, blood-brain barrier disruption and brain edema formation.
Key Words: Hyperglycemia, Cerebrovascular disorders

서     론


  
여러 가지의 급성 뇌 손상이 고혈당을 일으킨다는 사실은 이미 알려져 있다. 당 대사의 이상과 뇌 손상과의 연관성에 대해서는 이미 오래 전부터 많은 연구에서 알려졌는데 이를테면 급성 뇌 경색 환자의 예후 인자로서 입원 당시의 고혈당의 유무가 중요하다고 보고되고 있으며3)5)6)19)21)22)25)31) 뇌 실질 내 출혈, 지주막하 출혈, 외상성 뇌 손상에서도 다양하게 고혈당이 예후에 미치는 연관성에 대해 논의되고 있다.1)9)14)23)38)
   허혈성 뇌 손상은 생리학적으로 심근 경색과 동일한 특징을 가지는데 심혈관계 계통의 보고에서 당뇨병을 동반한 심근 경색증 환자 군이 그렇지 않은 경우와 비교해서 예후가 좋지 않음이 밝혀졌다.39)44) 또한 당뇨는 뇌 경색과 심혈관계 질환의 위험성을 높이는 것으로 알려졌을 뿐만 아니라 평소 당뇨병을 앓지 않았던 환자에게서 발생하는 스트레스성 고혈당이 심근 경색 후 사망률 증가와 관계가 있다는 보고도 있다.7) 이와 마찬가지로 지금까지 많은 임상 연구 및 동물 실험 등에서 고혈당이 외상 및 뇌 경색을 비롯한 허혈성 뇌 손상의 예후에 상관이 있음을 지적하였다.23)38)50)51) 그러나 그 인과 관계는 아직까지도 확실히 밝혀진 바 없으며 또한 어느 정도의 수치가 뇌 손상 악화를 예방하기 위한 적당한 혈당인지도 알려지지 않았다. 또한 아직도 뇌 손상 후 발생한 고혈당은 단순히 손상의 정도를 가늠할 수 있는 지표에 불과한 것인지, 아니면 이러한 고혈당으로 뇌 손상이 더욱 악화될 수 있는 지에 대해서는 의견이 분분하다. 따라서 이들에 대해 최근까지 발표된 논문들을 바탕으로 그 연관성을 논하고자 한다.

본     론

1. 고혈당의 발생 기전
  
이미 과거의 연구에서 뇌 경색이 발생한 환자 중 30%는 당뇨병이 있으며 그런 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 예후가 좋지 않음이 밝혀졌다.33)36) 특히 허혈성 뇌 손상 환자의 입원당시의 혈당이 높을수록 환자의 예후가 좋지 않음이 보고됐다.6)21)49) Bruno 등6)은 1259명의 뇌 경색 환자 가운데 고혈당이 나타난 환자 군의 3개월 후의 예후가 좋지 않았음을 보고하였으며, Weir 등49)은 당뇨병이 없었던 750명의 뇌 경색 환자를 장기 추적한 결과 입원당시에 측정된 고혈당이 그들의 사망률과 이환율에 기여함을 보고하였다. 
   허혈성 뇌 손상의 경우 고혈당이 발생하는 원인에 대해서는 여러 가지로 생각해 볼 수 있다. 먼저 기존에 있던 당뇨병이 악화된 경우나 당뇨병의 이환 여부를 환자 본인이 인지하지 못한 경우는 제외시켜야 할 것이다. 여기서 의미하는 고혈당은 당뇨병으로 인한 증상이 아니라 순수하게 뇌 손상 후 발생하는 스트레스성 고혈당(stress hyperglycemia)을 의미하는데 아직까지 어떤 기전에 의해 고혈당이 발생하는 것인지 명확히 규명되지는 않았다.
   허혈성 뇌 손상에서 고혈당이 발생하는 기전에 대해서는 코티졸, 글루카곤 및 카테콜라민의 상승과 더불어 시상하부-뇌하수체-부신피질의 축이 활성화되어 대사 장애를 일으켜 고혈당이 발생하는 것으로 알려져 있다.30)37) 시상하부의 손상이 혈당을 높이는 정확한 기전은 알려지지 않았다. 그러나 일부에서는 외상성 뇌 손상이나 뇌 지주막하 출혈 등에서 시상하부 주변에 혈종 등의 병변이 있을 경우 혈당이 급격히 올라갔다는 보고도 있다.1)
   즉, 뇌 손상의 정도가 심하여 뇌간 및 시상하부의 이상으로 스트레스 호르몬 증가 및 교감 신경계의 활성화에 의해 고혈당이 발생하는데, 이는 특히 외상이나 뇌 지주막하 출혈에 의한 뇌 손상의 경우 더욱 특징적이다. Clifton 등8)은 혈중 카테콜라민의 농도와 환자의 Glasgow coma scale(GCS)는 반비례한다고 하였다. 카테콜라민은 직접 혈당을 올릴 뿐만 아니라 글루카곤 분비를 증가시키며 인슐린 분비를 억제한다. Alberti 등1)은 100명의 grade Ⅳ, Ⅴ인 뇌 지주막하 출혈 환자들의 후향적 연구에서 grade Ⅴ의 뇌 지주막하 출혈 환자 군의 경우 grade Ⅳ인 환자 군에 비해 평균 혈당값이 유의하게 높게 나왔다고 하였으며 이는 뇌 손상의 정도가 심할수록 스트레스 호르몬의 수치가 높아져 심각한 고혈당을 유발할 수 있음을 의미한다. 다시 말하면 고혈당이 얼마나 심한지에 따라 뇌 손상의 정도를 가늠할 수 있음을 의미한다.37)51) 또한 고혈당은 뇌 손상 후에만 발생하는 것이 아니라 심근 경색증이나 심한 외상 등의 중증 환자들에서도 마찬가지로 고혈당이 발생한다고 보고되고 있다.7)11)20)35)39)44)46) 따라서 많은 연구에서 고혈당과 허혈성 뇌 질환의 예후의 연관성을 보고하였지만 그 정확한 인과 관계에 대해서는 밝혀져야 할 부분이 많은 것으로 보인다. 또한 앞서 말한 대부분의 연구는 비소와 뇌경색(nonlacunar infarction)에 한하며 소와 뇌경색(lacunar infarction)의 경우 정반대의 결과를 보일 수도 있다고 보고되고 있다.19)32)34) 일부 동물 모델 연구에서는 재관류가 필요 없는 말단 동맥(end-artery) 경색의 경우 고혈당이 경색 부위를 증가시키지 않으며 오히려 장점으로 작용할 수 있다고 하였다.19)32)34) 이들은 말단 동맥의 분포 지역에 혈류 공급이 불완전하여 유산(lactate)과 산성화가 초래되는 것을 고혈당이 예방할 수 있다고 하였다.19)32) 따라서 앞으로의 연구는 소와 뇌 경색과 비소와 뇌 경색을 분리해서 고려할 수도 있다.
   고혈당과 뇌경색의 출혈성 전환(hemorrhagic conversion)과의 관련성 또한 여러 가지 의견이 분분하다. 일부에서는 당뇨를 동반한 뇌경색 환자 군은 그렇지 않은 경우에 비해 6배 이상 뇌출혈의 경향이 낮다고 하였으나21) 다른 연구에서는 고혈당과 당뇨를 동반한 뇌경색의 경우 출혈성 뇌경색으로 전환할 가능성이 높으며4)5)10) 특히 Demchuk 등10)은 200 mg/dl(11.1 mmol/L) 이상의 고혈당일 경우 25%에서 출혈 경향이 보인다고 했다. 

2. 고혈당이 뇌 손상을 악화시키는 기전
  
임상적으로 뇌 손상이 심할수록 고혈당이 심해지지만, 고혈당이 심할수록 뇌 손상이 더욱 악화되는지에 대해서는 아직 명확히 밝혀지지는 않았다. 그러나 Diaz-Parejo 등12)은 중증 외상성 뇌 손상 환자 군을 대상으로 뇌압 감시 장치 및 미세 투석 감시 장치를 뇌 실질 내 삽입하여 감시한 결과 입원 기간 중에 처음과 비교하여 일시적으로 고혈당이 발생하는 것을 확인할 수 있었으며 고혈당 발생시 pH, Base Excess 등의 화학적 수치의 변화를 관찰하였다. 그들의 연구 결과 중등도의 혈당 상승으로는 유산 등의 화학 변화는 발생하지 않았으며 고도로 혈당 상승이 일어난 경우(>270 mg/dL) 거의 모든 환자에서 뇌 실질내 유산의 농도 및 간질의 글리세롤이 증가함을 관찰할 수 있었다. 그 밖에도 많은 연구에서 고혈당이 허혈성 뇌 손상 환자의 치료 결과에 영향을 미칠 수 있는 예후 인자임을 밝히고 있다.23)31)51) 또한 지금까지 보고된 많은 동물 실험 연구에서 급성 고혈당이 허혈성 뇌 손상을 악화시킨다는 근거 및 자료가 제시되었다.16)27)29)36) Mayer와 Yamaguchi 등29)은 원숭이를 대상으로 급성 고혈당이 저산소성 허혈성 뇌 손상을 악화시킴을 보고하였으며 Pulsinelli 등36)은 고혈당 쥐의 허혈성 뇌에서 뇌 부종 소견을 동반한 심각한 신경조직학적 변화를 보임을 보고했다. Lin 등27)은 고혈당 쥐에서 신피질(neocortex)과 선조체(striatum) 부위에 광범위한 병변이 발생하였다고 하였다. 이들 고혈당 쥐는 정상적인 혈당을 보인 쥐에 비해 현격한 신경세포(neuron)의 감소와 혈관 내피(endothelium) 및 혈관 주위의 반응성 소교세포(perivascular reactive microglia)의 뚜렷한 변화를 보였다. 이들 보고에 의하면 고혈당은 먼저 혈관 내벽에 이상을 일으키며 나아가 허혈 및 신경손상을 유발함을 알 수 있다. 
   동물 실험 모델을 통해서 고혈당이 허혈성 뇌 손상을 악화시키는 기전에 대해서는 다음 몇 가지가 제시되고 있다.
  
첫 번째 기전은 고혈당이 조직의 산성화(acidosis)를 유발함으로써 세포 파괴를 일으킨다는 것이다. 정상적으로 호기성 대사에서는 당분(glucose)은 에너지원을 얻기 위해 Krebs cycle로 들어가 pyruvate로 전환하는데 허혈성 뇌 손상이 발생하면 지속적으로 혐기성 당 분해(anaerobic glycolysis)가 증가되어 유산 등이 축적되어 세포내 산성화(tissue lactic acidosis)를 일으키게 된다.28) 실험 결과 고혈당 동물에서 피질의 pH가 낮아졌을 뿐만 아니라 뇌 실질 내 유산의 농도도 증가했다.2)40)42) 조직의 산성화가 어떻게 손상을 가속화 시키는지는 확실치 않으나 산성화가 가속화되면 유리기 형성(free radical formation)이 증가하며 세포 내 신호 전달체계에 혼란이 오며 엔도뉴클리아제(endonuclease)가 활성화됨에 따라 허혈이 심화된다.42)
   고혈당이 뇌 손상을 증가시키는 생각되는 두 번째 기전은 흥분성 아미노산(excitatory amino acids)의 영향이다. Glutamate를 비롯한 흥분성 아미노산은 NMDA 수용체의 활성화에 의한 세포 죽음에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다.24)26)43) 이들은 과도한 칼슘의 유입을 초래하고 유리 지방산의 증가와 더불어 미토콘드리아의 손상을 일으켜 궁극적으로 세포의 죽음을 일으킨다.24)43) Li 등26)은 고혈당 군에서 세포 외 글루타민 산의 증가를 보고했는데 특히 뇌의 neocortex에서 뚜렷하였다. 그러나 Diaz-Parejo 등12)의 보고에서는 glutamate의 증가는 관찰되지 않았다.
   마지막으로 제시되는 세 번째 기전은 고혈당이 조직 내 삼투압의 변화를 일으킴과 동시에 국소적 뇌 혈류량의 변화와 모세혈관 폐쇄 등을 일으켜 뇌손상을 악화시킨다는 것이다.16)25) 즉 뇌 경색 이후에 일어나는 정상적인 회복 과정인 재관류(reperfusion)를 고혈당이 방해할 수 있다.15) 이는 허혈성 뇌 손상 환자 군에서 중등도의 고혈당만으로는 반드시 유산의 증가가 일어나지 않는다는 보고와도 일치된다.12)

3. 뇌출혈과 고혈당
  
앞서 말한 바와 같이 뇌 실질내 출혈이나 뇌 지주막하 출혈 같은 출혈성 질환은 고혈당과 밀접한 관계가 있다. 실제 임상에서도 이를 뒷받침하는 연구가 많은데 Alberti 등1)의 연구에서도 밝혔듯이 grade가 높은 뇌 지주막하 출혈 환자 군에서 평균 혈당값이 더 높았으며 역으로 혈당값이 220 mg/dL 이상이었던 환자 중 95.2%의 환자가 사망하였다고 보고했다. 다른 연구에서도 마찬가지의 결과를 보고했는데 그 정확한 기전은 밝혀지지 않았으나 입원 당시의 고혈당 및 입원 기간 중 발생한 고혈당이 중증 뇌 지주막하 출혈 환자의 사망률에 영향을 미치는 것으로 알려졌다.38) 또한 중등도 이하의 뇌 지주막하 출혈 환자에 비해 중증 환자군에서 의미있게 혈당 상승이 관찰되었으며 역시 고혈당은 환자의 예후에 밀접한 관련이 있었다. 뿐만 아니라 뇌 실질내 출혈의 경우에도 고혈당이 조직의 산성화를 가속화시켜 혈종 주변으로 부종이 악화되며 동시에 세포파괴(cell death)를 촉진시켜 사망률에 영향을 미친다고 하였다.14) 뇌경색 후 발생하는 출혈성 전환(hemorrhagic transformation) 역시 고혈당 환자군에서 그 빈도가 증가하며 출혈량 또한 많았다고 했는데 이는 고혈당이 재관류와도 관련이 있음을 의미한다.4)5)10) 이상의 결과를 종합해보면 출혈성 뇌질환 환자에서 혈당 상승은 뇌 손상에 뒤따르는 2차 반응일 뿐만 아니라 고혈당 자체가 환자의 예후에 영향을 줄 수 있는 독립 변수임을 의미한다. 따라서 입원 환자의 치료에 있어서 적절한 혈당의 조절과 예방이 반드시 필요하다.

4. 고혈당의 치료
  
허 혈성 뇌 손상에 고혈당이 예후에 영향을 미친다면 이를 조절함으로써 허혈성 경계지역(penumbra zone)이 비가역적으로 변화하는 것을 억제할 수 있을 것이다. 그 동안의 동물 실험을 통하여 밝혀진 바에 의하면 고혈당이 실제 조직 손상을 유발하기까지는 두 가지 조건이 필요하다. 먼저 허혈성 뇌 손상의 정도가 매우 심해야 하며 동시에 혈당이 270 mg/dL 이상이 되어야 혐기성 유산이 생성된다.12)13) 고혈당에 의한 추가적인 뇌 손상을 예방하기 위해서는 사전에 고혈당이 발생하지 않도록 주의해야 하며 지속적인 감시를 시행해야 한다. 또한 고혈당이 발생하면 적극적인 인슐린 투여를 요한다 할 수 있다.
   이미 심혈관계 분야에서는 여러 보고를 통해 인슐린 치료를 통한 고혈당의 조절로써 심근 경색증 환자 군에서 심근 기능을 향상시키고 10% 이상 사망률을 감소시킬 수 있음을 보여주었다.11)20)45) 뇌 손상에서도 실제로 여러 동물 모델에서 인슐린을 이용하여 허혈성 손상의 범위를 줄일 수 있음을 보여주었다.3)17)18)35)41)47) 또한 이들 보고에서는 인슐린과 IGF-1이 중추신경계에 직접적인 신경보호 효과가 있는 것 같다고 하였다.
   인슐린 치료를 요하는 고혈당의 기준에 대해서는 아직까지 확실히 밝혀진 바는 없다. 일반적으로 혈당이 200 mg/dL을 초과할 때 인슐린 치료를 고려하나 각 센터마다 140
~160 mg/dL 등 그 기준이 다양하다. Van den Berghe 등46)은 1548명의 중증 환자에 대해 인슐린을 이용해 혈당을 110 mg/dL이하로 엄격히 조절한 결과 사망률을 4.6~8% 까지 낮추었다고 보고하였다. 그러나 인슐린이 혈당을 낮춤으로써 효과가 있는 것인지 인슐린 자체의 직접적인 효과가 있는지는 밝혀진 바 없다. 현재 인슐린의 작용 기전으로 생각되어지는 것은 당분의 흡수를 촉진시켜 에너지 생산을 늘리고, 혈당을 낮춤으로써 상처 회복과 항생 효과를 극대화 시킬 수 있다는 것이다. 또한 산소 유리기 형성이 적어 항 염증 효과가 있으며 IGF-1을 늘리는 효과가 있다. 추가적으로 인슐린은 근육 단백질 합성을 증가시키며 손상 세포의 회복을 촉진시킨다고 하였다.17)

결     론

   이상의 결과를 종합한 결과 허혈성 뇌 손상의 치료로서 고혈당의 예방 및 치료가 예후에 도움을 줄 수 있음을 알 수 있었다. 따라서 허혈성 뇌 손상 환자의 입원시 주기적인 혈당 검사가 반드시 필요하며 첫 24시간에는 덱스트로스가 포함된 정맥주사를 과도하게 주는 것은 피하는 것이 좋을 것이다.22) 또한 글루코코티코이드 제재의 투여도 반드시 필요한 경우에 한하여 제한적으로 사용하는 것이 바람직할 것이다. 아직까지 이상적인 혈당 수치에 대해서는 정확히 알려지지 않았다. 일부 연구에서 적절한 혈당 값으로 72
~126 mg/dL로 유지하는 것이 예후를 향상시킬 수 있다고 하였으나41) 아직까지 대부분은 100~200 mg/dL수준을 목표 혈당으로 생각한다.48) 정상적인 혈당을 유지하기 위해서 적극적으로 인슐린을 사용하는 것이 환자의 예후에 도움이 되는지에 대해서는 향후 대조군 연구를 포함한 전향적인 연구가 시행되어져야 할 것이다.


REFERENCES


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