서     론

   동맥류성 뇌지주막하출혈은 최근 다양한 치료법 및 약제의 발전에도 불구하고 여전히 사망률(40%~50%)및 이환율이 높은 위중한 질환이다.^13)14)18)19) 중요 대뇌동맥의 혈관 연축으로 인한 지연성 뇌 허혈증은 뇌지주막하출혈 이후 발생할 수 있는 사망 및 영구적인 장애를 야기하는 중요한 원인이다.^12)14)21)26) 뇌지주막하출혈 이후 발생하는 뇌혈관연축과 지연성 허혈증의 병인은 아직까지도 명확하지 않으며 다양한 요인이 관여할 것으로 생각하고 있다.⁶⁾³⁰⁾
   저자들은 뇌지주막하출혈 발생 이후 추적 시행한 뇌전산화단층촬영(computed tomography : CT)에서 허혈성 병변을 시사하는 저밀도 음영을 많은 경우에서 발견하였으며 허혈성병변의 존재는 환자의 예후와 밀접한 관련이 있는 것으로 생각하게 되었다.^{10)11)16)18)25)} 본 논문의 목적은 동맥류성 뇌지주막하출혈 수술 이후 추적 촬영한 뇌 CT 영상에서 보이는 영구적인 허혈성 병변들에 대한 예측 가능한 위험 인자들을 조사하기 위함이다. 

대상 및 방법

1. 환자군
   2002년 11월부터 2005년 2월까지 본원에서 수술적 치료를 받은 동맥류성 뇌지주막하출혈 환자는 102명이었다. 이 중 수술 전 혹은 수술 직후에 촬영한 뇌 CT 영상에서 뇌내출혈이 30 ml 이상인 7명과 저밀도 음영이 수술과 직접적으로 관련이 있는 환자 3명은 환자군에서 제외시켰다. 저자들은 수술과 직접적인 관련이 있는 저밀도 음영으로 뇌동맥류 모대뇌혈관(parent cerebral artery)의 손상 혹은 영구적인 폐색이 있었던 경우로 정의를 내렸다. 최종적으로 92명(남자 37명, 여자 55명, 연령은 26~73세)이 환자군으로 선택되었고 연구는 후향적으로 이루어졌다. 
   환자의 입원과 동시에 저자들은 모든 환자 및 보호자를 만나서 환자의 과거력, 약물 복용 여부(항고혈압제, 아스피린, 비스테로이드성 소염제, 피임약 등), 환자의 흡연 습관, 음주량, 파열경고증세(warning leak symptoms), 뇌지주막하출혈의 발생 시간 등에 대하여 문진하였다. 또한 모든 환자의 과거 병력에 대하여 자료를 수집하여 조사하였다. 
   고혈압은 뇌지주막하출혈이 발생하기 전 반복 검사한 수치가 140/90을 초과하였을 때로 정의하였고, 항고혈압제를 복용하고 있는 경우도 고혈압으로 정의하였다. 체질량지수(body mass index=weight/height²)는 상대적인 비만도 지수로 사용되었다. 당뇨는 금식상태에서 혈당이 126 mg/dl를 반복적으로 초과하거나 식사 후 2시간 후에 200 mg/dl를 초과하는 경우로 정의하였다. 

2. 임상검사 및 예후분석
   입원당시와 수술전 환자의 임상상태는 Hunt and Hess grading system에 따라 평가하였다.⁵⁾ CT는 통상적으로 입원당시, 수술 후 1, 7일째, 퇴원당시에 촬영하였으며, 환자에게 신경학적으로 악화 소견이 있을 경우 추가적으로 시행하였다. 뇌지주막하출혈의 양은 입원당시 촬영한 CT 영상을 Fisher grading system으로 평가하였다.⁷⁾ 모든 환자에서 뇌지주막하출혈의 원인 동맥류를 확진하였고, 모든 92명 환자들은 수술적으로 동맥류 결찰술을 시행받았다. 수술 시야에서 동맥류 기시부 동맥 일시적 결찰(temporary clipping of the proximal artery)시 그 시간 및 횟수를 기록하였다. 입원 이후 날마다 신경학적 검사를 시행하였고, 점진적인 신경학적 이상소견의 악화와 명백한 다른 원인이 없는 의식 상태의 저하를 증세가 있는 혈관 연축으로 간주하였다. 의식 상태의 저하를 초래하는 다른 원인으로 재출혈, 뇌내출혈, 뇌수두증, 수술 중 부적절한 동맥을 결찰 한 경우, 감염, 전해질 이상 등을 고려하였다. 
   환자의 임상적 평가는 퇴원 당시에 modified Rankin Scales(mRS)을 이용하여 평가하였다.¹⁾ 퇴원 당시에 추적 CT영상을 통상적으로 얻었으며 뇌허혈을 시사하는 저밀도 음영이 많은 환자들에서 관찰되었다. 이러한 병변은 입원 당시에 촬영한 CT에서는 보이지 않았던 것으로 기존의 뇌내출혈, 장시간 모동맥 기시부를 결찰한 경우에 보이는 영상과는 쉽게 구별할 수 있었고 본원 방사선과 전문의의 판독 소견을 근거로 자료를 정리하였다. 

3. 통계적 분석
   통계적 분석은 SPSS for Windows (version 12.0, 2003;SPSS, Inc. , Chicago, IL, USA)를 통하여 각 변수가 CT에서 보이는 허혈성 병변의 발생 유무에 미치는 영향에 대해 단변량 분석(univariate analysis)을 하였다. 각 변수는 이진변수(binary variable)화 시켜 승산비(odds ratio), 승산비에 대한 95%신뢰구간과 Pearson chi-square 분석법을 통해 구한 p값으로 두 군 간의 비교를 하였다. Fisher exact two-tailed test를 이용하여 검증하였고 통계학적 유의 수준은 p값이 0.05 이하인 경우로 결정하였다. 
   변수에는 나이, 성별, 체질량지수, 수술 전 임상적 상태, 뇌지주막하출혈의 양, 뇌동맥류의 위치 및 크기, 뇌수두증 유무, 뇌내출혈 및 뇌실내출혈(뇌실내출혈의 양에따라 분류⁴⁾하 여 조사함)동반유무, 증세를 동반한 혈관 연축, 일시적인 동맥류기시부 모동맥 폐쇄 시간, 수혈량(1U=400 ml whole blood), 고혈압, 심혈관계통 질환, 당뇨, 흡연, 과도한 음주(>300g/week), 투약 상태(항고혈압제, 비스테로이드성 소염제, 피임약 등), 뇌지주막하출혈 발생 시간, 임상 결과 (mRS)등이 포함되었다. 

결     과

   92명의 환자 중 55명 (60%)에서 영구적인 허혈성 병변이 관찰되었다. 또한 이들 55명중 42명의 환자에서의 허혈성 병변은 주로 증세를 동반한 혈관 연축으로 인한 것이었다. 퇴원 당시 CT 영상에서 허혈성 병변을 보인 55명 환자 중 16명은 수술 후 1일째 검사한 CT 영상에서도 저밀도 음영을 보였다. 하지만 55명 모두 퇴원 당시 시행한 CT 영상에서 허혈성 병변을 나타내었다. 

영구적인 허혈성 병변에 대한 예측 가능한 위험 인자들
   동맥류성 뇌지주막하출혈 이후 얻은 CT 영상에서 허혈성병변이 있는 환자군과 없는 환자군으로 나눠서 각 변수에 대하여 조사하였다(Table 1, 2). 단변량 분석에서 환자들에서 나타난 허혈성 병변은 여러 수술 전 임상 상태, 방사선학적 소견, 환자의 치료 예후와도 밀접히 관련이 있었다. 
   Hunt and Hess grading system을 이용하여 평가한 수술 전 불량한 임상 상태는 영구적인 허혈성 병변과 긴밀한 관계인 것으로 조사되었다(p=0.032, OR=3.45)(Table 3). 또한 수술 전 불량한 임상 상태에 있던 환자들에서 불량한 예후를 보였다(p=0.014). 
   영구적인 허혈성 병변은 뇌지주막하출혈의 양(p=0.007, OR=7.05), 중대뇌동맥류 파열(p=0.041, OR=0.90), 뇌내출혈을 동반한 경우(p=0.039, OR=1.84), 증세를 동반한 혈관연축(p=0.027, OR=6.22), 당뇨(p=0.043, OR=1.15), 과도한 음주(p=0.040, OR=2.86), 흡연(p=0.037, OR=1.39), 새벽에 발생한 뇌지주막하출혈(새벽은 12:01 a.m.~8:00 a.m.로 정의하였다, p=0.044, OR=4.21), 수술에서 동맥류 기시부 모동맥을 오랜 시간 결찰 한 경우(p=0.004, OR=1.45)가 의미있게 관련이 있었다(Table 3). 
   고혈압과 체질량지수는 허혈성 병변과 상관 관계가 없는 것으로 조사되었다. 다만, 고혈압이 있는 환자군에서 연령이 높았으며(53.2 ±11.0 years compared with 50.5 ±10.7 years, p=0.008)또한 체질량지수가 높았다(25.4 ±3.5kg/m² compared with 23.7 ±2.8 kg/m² , p=0.043). 체질량지수는 나이, Hunt and Hess grade, 뇌지주막하출혈의 양, 뇌내출혈 및 뇌실내출혈 동반유무, 허혈성 병변의 발생 유무와는 상관 관계가 없었다. 단락술 의존성 뇌수두증의 유무, 수혈량 또한 허혈성 병변과의 연관성을 찾을 수 없었다. 
   뇌동맥류의 위치와 허혈성 병변의 발생과는 상관 관계가 있었다. 특히 뇌내출혈을 잘 동반하는 것으로 알려진 중대뇌동맥류 파열인 경우와 연관이 있는 것으로 조사되었다(p=0.041, OR=0.90). 하지만 뇌동맥류의 위치와 허혈성 병변에 기여하는 것으로 조사된 다른 변수간의 상관 관계는 없는 것으로 나왔다. 
   수술에서 동맥류 경부 결찰을 위하여 기시부 모동맥을 일시적으로 결찰하는 시간과 허혈성 병변과는 상관 관계가 있었다(p=0.004, OR=1.45). 10분 이상 기시부 모동맥 결찰을 시행하였던 18명의 환자들 중 10명에서 수술 후 1일째 촬영한 CT영상에서 저밀도 음영이 관찰되었고 5명은 퇴원 당시 촬영한 CT 영상에서 병변이 관찰되었으며 3명에서는 병변이 관찰되지 않았다. 일시적인 기시부 모동맥 결찰을 시행한 총 63명의 환자들 중 43명에서 허혈성 병변이 나타났으며 나머지 20명의 환자들에서는 방사선학적 검사 상 허혈성 변화의 증거는 발견되지 않았다. 

고     찰

   추적 검사한 CT 영상에서 보이는 영구적인 허혈성 병변들은 수술 전 환자의 임상 상태, 뇌지주막하출혈의 양, 뇌동맥류의 위치, 뇌내출혈 동반 유무, 증세를 나타내는 혈관 연축, 당뇨, 과도한 음주, 흡연, 뇌지주막하출혈의 발생 시간, 수술시 기시부 모동맥의 결찰 시간 등을 면밀히 조사하여 예측할 수 있을 것으로 생각된다. 또한 허혈성 병변의 위험 인자들은 뇌경색의 위험을 높일 수 있으며 결국 뇌동맥류 파열이후 환자의 예후에 악영향을 미칠 수 있다. 

허혈성 병변들의 발생과 관련된 위험 인자들
   이번 저자들의 연구결과, 동맥류 수술 이후 추적 시행한 CT 영상에서 나타난 허혈성 병변의 발생 빈도는 다른 기관에서 시행한 발생 빈도와 수치상으로 비슷하였다.¹⁹⁾ 이는 동맥류성 뇌지주막하출혈의 치료 방침, 수술 기술 등이 전 세계적으로 보편화 되어 있기 때문으로 생각된다. 허혈성 병변은 대부분 지연성 뇌 허혈증으로 인하여 야기 된다.¹¹⁾

영구적인 허혈
   성 변화를 보인 55명중 16명(30%)은 수술 후 1일째 촬영한 CT 영상에서 병변이 나타났으며 간접적으로 수술과 관련된 변화라고 생각할 수 있었다. 또한 흥미로운 사실은 몇몇 환자에서 허혈성 병변이 외래에서 추적 검사한 CT 영상에서는 사라졌다는 것이다. 하지만 이러한 환자를 대상으로 외래에서 Perfusion CT를 촬영하지 못하여 저자들은 기존에 있던 허혈성 병변이 회복되었는지를 판단할 순 없었다. 
   수술 전 불량한 임상 상태와 많은 양의 지주막하출혈은 불량한 임상 결과와 지연성 대뇌 허혈증의 위험을 높이는 것으로 알려져 있다.^{7)10)11)15)17)25)} 또한 이러한 환자군에서 촬영한 CT영상에서 저음영 병변의 발생율이 높다는 보고가 있다.^7)15)17) 저자들은 과도한 뇌내출혈을 동반한 환자들을 환자군에서 제외하였음에도 불구하고 30 ml 미만의 뇌내출혈을 동반한 환자군에서도 허혈성 병변의 발생율이 높았다. 이는 뇌내출혈의 분해 과정에서 발생하는 산화혈색소(oxyhemoglobin)과 자유 잔기(free radical)에 의한 혈관 연축의 악화로 생각할 수있겠다.³⁾ 또한 뇌동정맥기형등으로 인한 뇌내출혈 및 뇌실내출혈등으로 인하여 드물게 심각한 혈관 연축이 발생할 수 있다고 알려져 있다.²⁴⁾
   본 연구에서 특히 중대뇌동맥에 생긴 동맥류 파열 환자들에서 허혈성 병변의 빈도가 높았다. 중대뇌동맥에 발생한 동맥류 파열시 다른 혈관에서보다 빈번히 뇌내출혈을 동반하는 것으로 알려져 있고 뇌내출혈로 인하여 허혈성 병변의 가능성이 높아진 것으로 생각할 수 있다.²³⁾ 동맥류 파열 이전의 환자의 기존 질환 및 생활 습관도 허혈성 병변의 위험 인자로 조사되었다. 특히 당뇨, 과도한 음주 및 흡연을 했던 환자군에서 허혈성 병변의 위험이 높았다.¹⁵⁾¹⁹⁾ 하지만 이번 연구에서 비만도 지표로 사용한 체질량지수와 고혈압 유무는 허혈성 병변과 상관 관계가 없었다. 체질량지수가 높은 환자군에서 고혈압 및 흡연자의 빈도가 높았지만 영구적인 허혈성 병변과는 관련성을 찾을 수 없었다. 
   수술 동안 동맥류 기시부 모동맥을 오랜 시간 결찰한 경우 수술 후 지연성 뇌경색의 위험성을 높인다고 알려져 있다.^22)27)28) 이전에 여러 기관에서 시행된 임상 연구들에서도 지연성 뇌경색의 위험성은 기시부 모동맥을 오랜 기간 결찰한 경우,²²⁾ 고령의 환자,²⁸⁾ 불량한 수술 전 임상 상태,²⁷⁾ 뇌분지동맥(perforating cerebral artery)의 폐쇄,²²⁾²⁷⁾ 수술 도중 동맥류의 파열,²⁸⁾ 고혈압 상태,²⁸⁾ 불완전한 동맥 결찰 및 빈번한 기시부 동맥 결찰로 인한 재관류 손상(reperfusion injury)의 경우²⁷⁾ 증가한다는 보고가 있다. 만니톨(mannitol), barbiturate 사용, 저체온, 정상 혈당치 유지 및 혈압을 높게 유지하는 것이 이러한 위험성을 줄일 수 있다.^22)27)28) 본 연구에서 기시부 모동맥 결찰의 횟수보다는 결찰의 총 시간이 길었던 경우에 허혈성 병변의 위험을 높이는 것으로 나왔다. 수혈량과 허혈성 병변의 상관 관계는 입증하지 못하였다. 수혈량은 수술 중 동맥류 파열과 같은 과량의 출혈을 반영한다고 볼 수 있다. 
   새벽 및 이른 아침에 발생한 뇌지주막하출혈 환자에서 허혈성 병변의 발생 위험이 높은 것으로 나타났다.²⁰⁾ 기상 직후 및 기상 후 1시간에서 2시간 이내에 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)의 위험이 높다고 알려져 있다.^2)9)29) 하지만 새벽에 발생한 뇌지주막하출혈이 허혈성 병변의 위험을 높이는 기전은 정확히 알 수 없었다. 다만 새벽 혹은 이른 아침에는 혈압, 혈소판의 활성 및 응집력, 혈액의 점도, 심박동수, 카테콜아민(catecholamine), 콜티졸(cortisol)수치가 높으며 반대로 섬유소융해력(fibrinolytic activity)이 낮은 것으로 알려져있다.^2)8)9)20)29) 이러한 새벽에 발생하는 혈류 역학적, 혈액학적, 내분비학적인 변화와 동반된 뇌동맥류 파열은 뇌혈류에 변화를 야기하고 대뇌 허혈증의 위험성을 높이게 될 것이다. 

결     론

   본 교실에서 시행한 연구 상 동맥류성 지주막하출혈 이후 55명(60%)의 환자들에서 영구적인 허혈성 병변이 관찰되었다. 추적 시행한 CT 검사에서 발생하는 허혈성 병변은 수술전 임상 상태, 지주막하출혈의 양, 뇌동맥류의 위치, 뇌내출혈 동반유무, 증세를 동반한 혈관 연축, 동맥류 기시부 모동맥 폐쇄 시간, 당뇨, 흡연, 음주, 지주막하출혈 발생 시간을 통하여 어느 정도 예측이 가능할 것으로 생각된다. 

REFERENCES

1. Bamford JM, Sandercock PAG, Warlow CP, Slattery J. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke 20:828, 1989

2. Chaturvedi S, Adams HP Jr, Woolson RF. Circadian variation in ischemic stroke subtypes. Stroke 30:1792-5, 1999

3. Cook DA, Vollrath B. Free radicals and intracellular events associated with cerebrovascular spasm. Cardiovasc Res 30:493-500, 1995

4. Douglas AG, William DR, Jocelyne SL, Robert AN, Philip BH. Computed Tomographic diagnosis of intraventricular hemorrhage. Neuroradiology 143:91-6, 1982

5. Drake CG. Report of world federation of neurological surgeons committee on a universal subarachnoid hemorrhage grading scale. J Neurosurg 68:985-6, 1988

6. Findlay JM, Macdonald RL, Weir BKA. Current concepts of pathophysiology and management of cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Cerebrovasc Brain Metab Rev 3:336-61, 1991

7. Fisher CM, Kistler JP, Davis JM. Relation of cerebral vasospasm to subarachnoid hemorrhage visualized by computerized tomographic scanning. Neurosurgery 6:1-9, 1980

8. George JN, Shatti SJ. The clinical importance of acquired abnormalities of platelet function. N Engl J Med 324:27-39, 1991

9. Haapaniemi H, Hillbom M, Numminem H, Juvela S, Palomaki H, Kaste M. Early-morning increase in onset of ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2:282-6, 1992

10. Haley EC Jr, Kassell NF, Torner JC, Truskowski LL, Germanson TP. A randomized trial of two doses of nicardipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A report of the Cooperative Aneurysm Study. J Neurosurg 78:537-47, 1993

11. Haley EC Jr, Kassell NF, Torner JC, Truskowski LL, Germanson TP. A randomized trial of two doses of nicardipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A report of the Cooperative Aneurysm Study. J Neurosurg 80:788-96, 1994

12. Hwang SN, Chung C, Kim YB, Park K, Suk JS, Choi DY. Delayed ischemic deficit following spontaneous subarachnoid hemorrhage. J Korean Neurosurg Soc 20:1014-20, 1991

13. Hop JW, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Case-fatality rates and functional outcome after subarachnoid hemorrhage : a systematic review. Stroke 28:660-4, 1997

14. Ingawa T. Trends in incidence and case fatality rates of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in Izumo City, Japan, between 1980-1989 and 1990-1990. Stroke 32:1499-507, 2001

15. Juvela S. Alcohol consumption as a risk factor for poor outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Br Med J 304:1663-7, 1992

16. Juvela S. Aspirin and delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 82:945-52, 1995

17. Juvela S. Cerebral infarction and release of platelet thromboxane after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 27:929-35, 1990

18. Juvela S. Plasma endothelin and big endothelin concentrations and serum endothelin-converting enzyme activity following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 97:1287-93, 2002

19. Juvela S.Prehemorrhage risk factors for fatal intracranial aneurysm rupture. Stroke 34:1852-7, 2003

20. Juvela S. Risk factors for ischemic lesions following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 102:194-201, 2005

21. Juvela S, Porras M, Poussa K. Natural history of unruptured intracranial aneurysms : probability of and risk factors for aneurysm rupture. J Neurosurg 93:379-87, 2000

22. Lavine SD, Masri Ls, Levy ML, Giannotta SL. Temporary occlusion of the middle cerebral artery in intracranial aneurysm surgery : time limitation and advantage of brain protection. J Neurosurg 87:817-24, 1997

23. Lougheed WM. Selection, timing, and technique of aneurysm surgery of the anterior circle of Willis. Clin Neurosurg 16:95-113, 1969

24. Maeda K, Kurita H, Nakamura T, Usui M, Tsutsumi K, Mirimoto T, Kirino T. Occurrence of severe vasospasm following intracentricular hemorrhage from an arteriovenous malformation. J Neurosurg 87:436-9, 1997

25. Mayberg MR, Batjer HH, Dacey R, Diringer M, Haley EC, Heros RC, Sternau LL, Torner J, Adams HP Jr, Feinberg W. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke 25:2315-28, 1994

26. Ohkuma H, Tsurutani H, Suzuki S. Incidence and significance of early aneurysmal rebleeding before neurosurgical or neurological management. Stroke 32:1176-80, 2001

27. Samson D, Batjer HH, Bowman G, Mootz L, Krippner WJ Jr, Meyer YJ, Allen BC. A clinical study of the parameters and effects of temporary arterial occlusion in the management of intracranial aneurysms. Neurosurgery 34:22-9, 1994

28. Taylor CL, Selman WR, Kiefer SP, Ratcheson RA. Temporary vessel occlusion during intracranial aneurysm rapair. Neurosurgery 39:893-906, 1996

29. Torun S, Ozdemir G. Very early morning increase in onset of ischemic stroke. Ann Saudi Med 14:201-3, 1995

30. Wilkins RH. Attempts at prevention or treatment of intracranial arterial spasm : an update. Neurosurgery 18:808-25, 1986