Korean Journal of Cerebrovascular Surgery 2006;8(3):200-205.
Published online September 1, 2006.
Efficacy of tissue Plasminogen Activator in Patients with Massive Subarachnoid Hemorrhage by Aneurysmal Rupture.
Kwon, Sun , Park, Jun Bum , Kim, Hyun Jung , Kwun, Byung Duk
1Department of Neurological Surgery, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea. bdkwun@amc.seoul.kr
2Department of Neurological Surgery, Ulsan University Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Ulsan, Korea.
Abstract
OBJECTIVE
There is a close relationship between the amount of hematoma and vasospasm in aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH). Tissue plasminogen activator (t-PA) has been used as a safe agent to remove these hematoma. This study aims to find a benefit effect of the intracisternal t-PA use in the patients with massive SAH. METHODS: There were 25 patients who had been treated with intracisternal t- PA to remove the hematoma in the cases with massive SAH during recent 5 years. We enrolled the control group (N=25) which had same Fisher grade, Hunt-Hess grade, and age compared with t-PA treated group. And the prophylactic and therapeutic treatment modalities for vasospasm were the same in both groups except t-PA use. We compared the incidence of clinical vasospasm and delayed cerebral ischemia (DCI), Glasgow Outcome Scale (GOS) score after 3 months, mortality rate, clearance time of basal cisternal hematoma on CT, and the incidence of hydrocephalus and the number of ventriculo-peritoneal (V-P) shunt operation between two groups. Chi square test and independent t-test (SPSS version 12.0, p<0.05) were used in statistical evaluation. RESULTS: The incidences of clinical vasospasm and DCI had no significant difference between two groups (p=0.765, p=0.157). There were also no significant differences of GOS scores at 3months between two groups (p=0.657). However, the incidences of DCI resulted from clinical vasospasm were 11% (1/9) and 50% (4/8), and so there was 30.8% of risk reduction (95% CI, 0.136~0.695, p=0.015). Mortality rates were 8% (N=2) in t-PA treated group and 16% (N=4) in control group. The causes of death were not related to the vasospasm in t-PA group and were related to the vasospasm in 3 out of 4 in the control group. The mean clearance time of cisternal clot on CT after surgery was 3.24+/-1.56 days in t-PA group and 6.39+/-1.83 days in control group (p<0.001). The incidences of hydrocephalus were not different significantly between two groups (p=0.556) but the rate of V-P shunt operation in t-PA group (25%, 2/8) was lower than that in control group (60%, 6/10) (p=0.138). CONCLUSION: Intracisternal t-PA use in the patients with thick and massive SAH can lower significantly the incidence of the DCI caused by clinical vasospasm, and may decrease the mortality rate associated with clinical vasospasm, and may prevent V-P shunt operation resulted from post-hemorrhagic hydrocephalus. We assumed that t-PA use was effective especially in the patients with thick and massive SAH, and prospective randomized study was necessary.
Key Words: Subarachnoid hemorrhage, Tissue-plasminogen activator, Vasospasm, Delayed cerebral ischemia, Hydrocephalus

서     론


  
뇌동맥류 파열에 의한 지주막하 출혈은 높은 초기 사망률을 보인다. 동맥류 파열에서 생존한 경우에도 잠재적인 재출혈과 혈관 연축, 수두증 등의 위험에 직면하게 된다.14) 동맥류 수술을 조기에 시행함으로서 사망 또는 장애의 주요 원인이 되는 재출혈을 예방할 수 있었다. 하지만 이런 환자에서도 혈관 연축은 수술후 사망이나 장애의 주요 원인으로 남게 되었다.9) 혈관 연축은 뇌혈류량을 감소시키기도 하며, 경우에 따라 지연성 뇌허혈을 유발하면서 뇌경색의 원인이 되기도 한다. 혈관 조영 검사에서 혈관 연축은 지주막하 출혈 환자의 약 70% 까지도 보일 수 있으며, 이들 중 약 1/3의 환자에서 혈관연축의 증상이 임상적으로 보이거나 뇌경색으로 발전하게 된다.3)4)10)13)14) 이러한 혈관 연축은 뇌동맥류 파열성 지주막하 출혈의 발생 초기 2주에 3배나 빈도가 높다.21)
   현재 혈관연축 방지를 위해 사용되는 유도성 고혈압과 과혈량증, 혈액희석 치료는 뇌혈류량을 증가시키기 위해 사용되는기본적인 방법이며,1)12)18) 칼슘 채널 길항제인 nimodipine은 약 40%정도 임상적 악화를 예방할 수 있었다.2) 이러한 치료에 불응하는 혈관연축의 경우 혈관성형술(동맥 내 혈관확장제주입 등)을 이용하여 치료할 수 있다.15)17) 그럼에도 불구하고 혈관연축은 뇌동맥류 파열성 지주막하 출혈에서 사망과 장애의 주요 요인으로 남아 있다.7)21)
   혈관연축의 원인은 뇌지주막하 출혈에서 혈액의 분해 및 흡수과정에서 생기는 것으로 밝혀져 있다.5) 임상적으로 뇌지주막하 출혈의 정도와 양이 혈관 연축과 직접적인 연관이 있다고한다.8) 수술 중에 기계적으로 혈종을 제거할 수도 있으나 피질의 손상이 발생할 수 있기 때문에, 보다 안전하게 혈종을 제거하기 위해서 뇌지주막하 공간에 출혈된 혈액을 제거하기 위한 뇌수조 내 혈전용해제의 주입이 연구되고 있다.19) 현재 tissue-Plasminogen Activator(t-PA)와 Urokinase가 이러한 목적으로 모두 사용되고 있으며, 혈전을 제거하는데 효과적이라는 결과를 보이고 있다.19)
   본 연구는 출혈량이 많고 광범위하게 있는 뇌지주막하 출혈환자에게 수술 중 뇌수조 내 t-PA를 사용하여 혈종을 빠르게 제거함으로써 혈종으로 인한 혈관연축 및 지연성 뇌허혈의 발생빈도와 이와 관련된 결과들을 분석하여, 수술 중 t-PA의 사용에 따른 효과를 입증하여 출혈량이 많은 뇌지주막하 출혈 환자에게 안전하고 효과적인 치료 방법을 찾고자 하였다. 

대상 및 방법


1. 대  상
   환자의 선택은 낭성 뇌동맥류 파열 환자에 대해 발병한지 72시간 이내에 결찰술이 이루어지고, 뇌 기저조의 출혈량이 많고 광범위하게 있어 뇌수조 내 t-PA가 투입된 경우로, 18세 이상의 성인을 대상으로 하였다. 
   한편, 간기능 장애나 출혈 경향이 있는 경우, 또는 혈액 응고 시간(Prothrombin time, PT)이 15초 이상인 경우, 혈소판 수치가 100,000/dL 이하인 경우는 배제하였다. 또한 다발성 뇌동맥류이거나 내과적, 신경학적, 정신과적으로 문제가 있는 경우, 낭성 뇌동맥류가 아닌 경우는 대상에서 배제하였다. 
   최근 5년간 본원에서 한 집도의에 의해 시행된 뇌동맥류 파열성 지주막하 출혈 환자에 대한 결찰술은 718예 있었고, 이중 수술 전 뇌 CT에서 뇌기저조의 출혈량이 많았던 25례에서 수술 중에 t-PA를 사용하였다. 대조군은 같은 기간에 같은 집도의에 의해 결찰술이 시행된 예에서 최종 결과를 가린 채 치료군과 동일한 Fisher 등급과 Hunt-Hess 등급, 나이를 갖도록 일렬로 나열한 뒤 일대일 대응시켜 구성되었다(Table 1). 
   Fisher 3등급 5예, 4등급 20예 있었고, Hunt-Hess 2등급 9예, 3등급 4예, 4등급 12예 있었으며, 평균 연령은 t-PA 치료군이 58.4세였고 대조군이 56.8세였다(Fig. 1, 2, 3). 평균 추적 관찰 기간은 치료군이 13.4개월이었고 대조군이 12.3개월이었다. 

2. t-PA의 사용 및 치료
   t-PA (20 mg Actilyse injection® , Boehringer-Ingelheim)는 동맥류 결찰 직후 10 ml (1 mg/ml)의 t-PA를 생리식염수에 섞어 개방된 뇌지주막하 공간에 주입하였고, 15분 후 생리식염수 1 L로 관주하여 제거하였다. 뇌수조 배액관은 사용하지 않았다. 
   수술 전 · 후 환자에 대한 일반적인 관리로써 유도성 고혈압, 과혈량증, 혈액희석 치료를 시행하고 nimodipine을 사용하였으며, 임상적 혈관연축이나 뇌압 증가가 있을 시 혈관성형술이나 뇌압 조절을 위한 치료가 대조군과 동일하게 시행되었다. 

3. 평가지표
   수술후 영상은 수술 직후에 CT 혈관 촬영을 하였고 수술후 5
~7 일까지는 일반 CT 촬영을 하였다. 수술 후 매일 경두개 도플러 초음파와 신경학적 검사를 시행하여 혈관연축의 발생을 확인하였다. 두 군 사이에 혈관연축 및 지연성 뇌허혈의 발생, 3개월째 Glasgow outcome scale (GOS) 점수, 사망률, 뇌 CT에서 기저조(basal cistern)에서 혈종이 사라진 시점, 수두증의 발생 등을 비교하였다. 

4. 통계분석방법
   통계는 SPSS (version 12.0)을 이용하여 카이제곱 검정과 독립된 t 검정을 하였고, 유의확률은 0.05로 하였다. 

결     과


   임상적 혈관연축은 치료군과 대조군에서 각각 9예(36%)와 8예(32%)있었고(p=0.765), 지연성 뇌허혈은 치료군에서 1예(4%), 대조군에서 4예(16%)가 발생하였다(p=0.157). 임상적 혈관연축이 있었던 환자에서 지연성 뇌허혈의 발생빈도는 치료군이 11%(1/9)이고 대조군이 50%(4/8)로 치료군에서 통계적으로 의미있게 낮았으며(p=0.015), 치료군이 대조군에 비해 30.8%의 위험 감소(Risk reduction, 95%CI, 0.136
~0.695, p=0.015)의 효과가 있었다(Fig. 4). 
   결찰술 후 3개월째 GOS 점수(치료군 대 대조군)는 GOS 1(8%대 16%), GOS 2(4%대 0%), GOS 3(16%대 20%), GOS 4(36%대 24%), GOS 5(36%대 40%)를 보였으며, 두군 사이에 유의한 차이는 없었다(p=0.657)(Table 2). 
   사망률은 치료군과 대조군이 각각 8%(2/25)와 16%(4/25) 였다. 치료군에서 사망 원인은 혈관연축과는 관련이 없는 폐혈증과 뇌부종인 반면에, 대조군에서 사망 원인은 4예 중 3예에서 혈관연축과 관련이 있었고 1예는 급성 심근 경색이었다(Table 2). 
   수술후 촬영한 뇌 CT에서 뇌기저조의 혈종은 치료군에서 평균 3.24 ±1.56일만에 거의 보이지 않았고, 대조군에서 평균 6.39 ±1.83일 만에 보이지 않았다(Fig. 5). 
   수두증의 발생은 치료군과 대조군이 각각 32%(8/25)와 40%(10/25)로두군간에유의한차이는없었으나(p=0.556), 수두증이 있는 환자에서 뇌실-복강간 단락술을 시행한 비율은 치료군에서 25%(2/8)였고 대조군에서 60%(6/10)로 통계적으로 유의한 차이는 없었지만(p=0.138), 치료군이 대조군에 비해 단락술의 시행 비율이 낮았다(Fig. 6). 재원일수는 45.88 ±8.01일과 51.96 ±14.16일로 유의한 차이는 없었다

고     찰


   뇌수조 내 혈전용해제의 사용은 뇌동맥류 파열에 의한 지주막하 출혈 환자에서 혈종을 제거하는 이상적이며 효과적인 방법이다. 혈관연축의 예방은 뇌허혈과 경색의 발생 가능성을 낮추며, 치료 결과를 호전시키고 사망률을 낮춘다. 지연성 뇌허혈과 치료결과의 악화 및 사망은 뇌동맥류 파열에 의한 지주막하 출혈 환자 652명에 대해 문헌 고찰을 시행한 결과에서 입증되었다.19) Kassell 등14)은 The International Cooperative Study on the Timing of Aneurysm Surgery에서 수술 환자 중 28%가 국소 신경학적 장애를 보이고, 21.7%는 치료 결과가 좋지 않았으며, 14.3%는 사망하였다고 보고했다. 하지만 뇌수조 내 혈전용해제 치료를 시행한 경우 문헌에서는 14%의 지연성 뇌 허혈 발생 위험도 감소, GOS 점수 악화의 10%방지, 전체 사망률의 10%감소를 보인다고 했다.19) 본원에서 시행한 총 25예의 경우에서는 30.8%의 위험감소를 보였다. 
   혈관연축은 뇌 지주막하 출혈의 혈종에 의해 유발된다는 것과, 그 정도는 혈종량에 상관관계가 있다는 것에서 조기에 혈종을 제거하려는 치료가 이루어져왔다.11)16)20) 이러한 치료 중 피질의 손상을 가져오지 않고 안전하게 혈종을 제거하려는 방법은 여러 가지 다양한 방법으로 시도되어 왔다. t-PA 또는 urokinase의 사용 여부와 사용시 한번 또는 지속적으로 주입을 할 것인가에 대한 연구는 그 결과에서 유의한 차이를 보이지 않는 것으로 밝혀졌다.19) 또한 아직도 치료 효과를 극대화 시키기 위한 환자 선택 기준에 대해서는 논란의 여지가 많다. 사실 이에 대해서는 Findlay 등6)은 혈종량이 많은 집단에서만 혈관 연축의 의미있는 감소를 보인다는 보고를 하였다. 
   다른 논문에서와 마찬가지로 본원에서 치료한 환자들 중 t-PA 치료군의 지연성 뇌 허혈의 의미 있는 감소와 30.8%의 위험감소, 약 3일 빠른 뇌 CT에서 기저조 혈종의 소실은 혈전용해제 치료가 임상적 혈관연축 환자의 발생을 감소시켜 뇌동맥류 파열성 지주막하 출혈 환자의 치료에서 의미 있는 치료효과를 가진다는 것을 보여준다. 또한 유의한 결과를 가지지는 못했지만 치료군의 사망 원인은 지연성 뇌 허혈과 관계없는 뇌부종 및 폐렴인 반면 대조군의 사망 원인은 지연성 뇌허혈인 것은 향후 전향적 연구 및 대상 환자 집단의 수가 증가될 경우 추가적 연구를 해볼 필요를 보여준다고 할 수 있다. 
   또한 뇌실-복강간 단락술이 필요한 수두증 환자의 수가 대조군에 비해 상대적으로 적었다. 물론 유의한 결과는 아니었지만 뇌지주막하 출혈 후 발생한 교통성 수두증의 발생에서 단락술의 필요성을 혈전용해제 사용이 줄여 준다는 것에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다. 

결     론


   t-PA는 사용이 간편하고, 쉽고, 특별한 부작용 없이 이용할 수 있는 혈전용해제이다. 수술 중 t-PA의 치료를 시행한 경우 혈관연축의 발생 빈도를 감소시키지는 않았다. 그러나 t-PA의 사용은 임상적 혈관연축이 발생한 환자에서 지연성 허혈의 발생 빈도를 의미 있게 줄였고 30.8%의 위험 감소 효과가 있었다. 뿐만 아니라 혈관연축과 관련된 사망률을 낮출 수 있을 것으로 추정된다. t-PA를 사용함으로써 수두증의 발생 빈도를 줄일 수는 없었지만, 뇌실-복강간 단락술이 필요한 단락관 의존성 수두증의 발생 빈도를 낮추었다고 볼 수 있겠다. 따라서 비록 후향적인 연구이고 대상 환자의 수가 많지 않아 선택적 비뚤림의 가능성이 있지만 지주막하 출혈에서 혈종의 양이 많은 경우 수술 중에 t-PA의 사용을 고려해 볼 수 있겠다. 


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