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Review
Korean Journal of Cerebrovascular Surgery 2007;9(1):3-7.
Published online March 1, 2007.
Relation between Thromboembolism and Delayed Ischemic Neurological Deficits in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage.
Cheong, Jin Hwan , Kim, Jae Min
Department of Neurosurgery, Hanyang University Guri Hospital, Guri, Gyeongigi-do, Korea. kjm2323@hanyang.ac.kr
Abstract
Cerebral vasospasm leading to delayed ischemic neurological deficits (DINDs) is one of the most serious complications after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH). There are many evidence, against which demonstrate the role of angiographically confirmed vasospasm as the sole cause of DINDs. The authors review literatures that support a potential role of thromboembolism as a possible cause of DINDs after aneurysmal SAH. Although there is some controversy regarding the relation between the cerebral vasospasm in large arteries and cerebral ischemia, vasospasm still remains one of the primary causes of DINDs. In addition, thromboembolism intensifies or supplements the effects of vasospasm as a possible alternative.
Key Words: Vasospasm, Thromboembolism, Subarachnoid hemorrhage

서     론


   뇌동맥류 파열에 의한 뇌지주막하출혈 환자의 예후는 주로 내원 당시의 환자 상태, 재 출혈 여부 및 뇌혈관연축에 의한 허혈성 신경학적결손에 의해 좌우 된다.1)15)17)22) 이 가운데 뇌혈관연축은 진단과 치료 기술의 발전에도 불구하고 뇌동맥류 파열에 의한 뇌지주막하출혈에서 가장 심각한 후유 장애를 일으키는 한 원인이며 전체 뇌지주막하출혈 환자의 사망 원인 중 5~8%를 차지하는 것으로 알려져 있다.20) 
   1949년 Robertson이 뇌지주막하출혈 후에 발생한 뇌경색의 원인으로 혈관수축을 제시한 이래로,28) 뇌지주막하출혈 후에 발생하는 혈관연축과 뇌허혈의 관계를 증명하려는 노력이 계속되었다.5) 이후 혈관연축이 뇌지주막하 출혈 후에 비교적 흔히 발생함을 뇌혈관 조영술을 통해 확인되었고, 임상적 증상을 동반하는 뇌허혈의 중요한 위험인자임도 증명되었다.9) 또한, 뇌지주막하출혈 후 출혈의 정도와 임상등급이 혈관연축의 발생 빈도 및 그 정도와 밀접한 관계가 있다.34) 그러나, 일부 환자에서는 지금까지 알려진 위험인자를 기준으로 판단하여 혈관연축에 의한 신경학적 장애나 사망 가능성이 낮은 환자에서 예상치 못한 신경학적 장애나 사망을 보이는 예가 발생하기도 하며 혈관연축의 호발 시기를 지난 환자에서 뇌허혈 증상으로 인해 신경학적 장애가 발생하는 경우를 간혹 경험하게 되어 혈관 연축 외에 또 다른 요인이 있지 않나 하는 의문을 가지게 한다.37) 
   최근 근거 중심의 의학이 대두되면서 지연성으로 발생하는 모든 뇌허혈 증상, 이로 인한 환자 상태의 악화를 혈관연축으로만 설명하기에는 한계가 있고, 특히 근거에 의해 법칙화된 혈관연축에 대한 호발 기간 및 치료37)38) 외에 또 다른 지연성 허혈성 신경학적결손의 원인에 대한 연구가 필요할 것으로 사료된다. 이에 저자들은 최근 뇌동맥류 파열에 의한 뇌지주막하출혈 환자에서 발생하는 지연성 허혈성 신경학적결손의 또 하나의 원인으로 추정되는 혈전·색전증에 대해 발생 가능한 기전과 향후 연구 과제로서의 가능성에 대해 문헌고찰을 통해 알아보고자 하였다. 

고     찰 

1. 혈관연축의 발생시기 및 원인
   일반적으로 뇌동맥류 파열에 의한 뇌지주막하출혈에서 혈관연축은 출혈 발생으로부터 3일 이내에는 거의 발생하지 않으며, 증상적 혈관연축 (symptomatic vasospasm)의 경우에도 출혈 후 12일이 경과하면 호전되는 것으로 알려져 있다.37) 혈관연축의 발생원인은 뇌지주막하출혈 시 nitric oxide (NO), cGMP, endothelin (ET), protein kinase C (PKC) 등의 여러 물질이 관여하여 알려져 있다.30)38) NO의 생성이 저하되고 guanylate cyclase의 활성도가 저하되어 cGMP의 농도가 낮아진다. 또한, 강력한 혈관 수축 물질인 ET이 뇌척수액내에서 증가하면서 PKC의 활성도를 상승시키는 효과가 발생하게 된다. 이 대표적인 두 가지 기전에 의해 뇌혈관의 평활근내의 K+ channels의 활성도가 떨어지면서 탈분극을 유발하게 되어 혈관연축이 발생하는 것으로 알려져 있다.19)30) 이외에도 최근에는 혈관연축을 유발하는 물질에 대해 분자 생물학적인 다양한 연구가 이루어지고 있다.2) 

2. 뇌혈관조영술상 혈관연축 (angiographic vasospasm)과 지연성 허혈성 신경학적결손 (delayed ischemic neurological deficits: DINDs)과의 관계
   뇌지주막하출혈 후 발생하는 뇌혈관조영술상 혈관연축의 빈도는 문헌 마다 차이가 있으나 약 40~70%에서 발생하며, 지연성 허혈성 신경학적결손은 약 20~30%에서 발생하는 것으로 알려져 있다.4)21) 뇌혈관조영술상 혈관연축의 정도와 지연성 허혈성 신경학적결손의 발현 빈도의 관계는 밀접한 관계가 있으나,11)36) 혈관연축이 심하다고 하여 절대적으로 지연성 허혈성 신경학적결손이 유발되지 않는 경우도 자주 경험하게 된다. 최근에는 이러한 뇌혈관조영술상 혈관연축과 지연성 허혈성 신경학적결손과의 직접적인 인과 관계에 대해 상당히 부정적인 시각도 보고되고 있다.31) 
   뇌혈관조영술상 혈관연축이 지연성 허혈성 신경학적결손의 유일한 원인이 아니라는 근거로는 첫째, 혈관연축이 주로 발생하는 비교적 큰 직경의 뇌동맥은 뇌혈류 조절에 대한 역할이 상대적으로 적다는 점이다.7) 이는 뇌실질내 뇌혈류의 별다른 감소 없이도 비교적 직경이 큰 뇌동맥의 심한 혈관연축이 발생할 수 있다는 점이 이를 뒷받침해준다.8) 둘째로, 뇌혈관 조영술상 혈관연축과 뇌허혈의 발생부위 및 정도간에 서로 밀접한 관계를 찾을 수 없다는 점이다.13)23) 이는 뇌혈관조영술상 혈관연축과 증상적 혈관연축, 또한 뇌허혈과의 직접적인 인과 관계가 성립되지 않음을 의미하며, Rabinstein 등26)이 뇌혈관 조영술상 혈관연축이 발생한 예의 1/3에서 뇌경색의 유무 및 위치와 서로 무관하였다고 보고하였다. 셋째로는, 뇌지주막하 출혈 후 사망한 환자들의 부검 결과 대부분의 뇌경색은 작은 쐐기 모양으로 넓게 흩어져 있다는 점이다. 이는 비교적 큰 혈관연축에 의한 소견보다는 작은 혈·색전 (thromboemboli)에 더 합당한 소견임을 의미한다.24)32)33) 또한 작은 크기의 뇌경색이 두터운 지주막하출혈의 혈종 밑에 주로 위치하는데, 이러한 소견 역시 지연성 허혈성 신경학적결손의 발생 원인을 뇌지주막하출혈 후에 미세혈관의 병적 변화에 기인한 것으로 보고하였다.24) 마지막으로, 근거중심의학 (evidence-based medicine)적 관점에서도 이미 증명된 3H (hypertension, hypoervolemia 및 hemodilution) 치료가 뇌혈관조영술상의 혈관연축을 호전시킨다는 것은 부인할 수 없는 사실이다.27)38) 그러나 지연성 허혈성 신경학적결손 환자의 발생 예방 및 치료에는 3H 치료가 큰 효과를 거두지 못하는 경우를 종종 경험하게 된다. 이 또한 지연성 허혈성 신경학적결손의 원인으로 3H 치료로는 해결 할 수 없는 또 다른 원인이 있지 않을까 하는 의구심을 가지게 하며, 우리가 생각하지 못한 또 다른 치료법에 대한 관심을 가지게 하는 이유가 된다. 

3. 지연성 허혈성 신경학적결손의 발생기전 및 이론적 증거
   혈전·색전증 (thromboembolism)이 혈관연축 외에 지연성 허혈성 신경학적결손의 유발에 관여하는 또 다른 원인으로 작용할 수 있다.10)25)29)35) 혈전·색전증은 혈관벽 조직내의 thromboplastin의 활성화 또는 내피세포 (endothelial cell)의 손상으로부터 시작된다. 이미 알려진 대로 뇌 안에는 인체의 어떤 신체 구조보다 thromboplastin 양이 가장 풍부한 것으로 알려져 있다. 특히 이들 대부분이 뇌혈관의 외막 (adventitia)에 위치하고 있으며,12) 이 인자의 활성화가 혈전·색전증에 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다.3) 또 한편으로는 뇌지주막하출혈로 인한 염증반응에 의해 혈관 내피세포의 손상을 초래하게 되고 이 결과로 인해 혈액 내 또는 뇌척수액 내에서 혈액뇌장벽 (blood-brain barrier)의 기능상의 장애, 혈소판의 응집 등의 반응을 유발하게 되어 혈전·색전증의 발생을 일으킨다고 가정할 수 있을 것이다.31) 뇌지주막하출혈로 사망한 환자의 부검 결과와 동물 실험에서 혈소판의 응집 소견과 혈전·색전의 증거를 발견할 수가 있었으며,10)35) 경두개 초음파검사 (transcranial Doppler sonography: TCD)에서 뇌지주막하출혈 환자의 70%에서 미세 색전을 발견할 수가 있었다고 보고되어 있다.29) 또한, 많은 연구에서 뇌지주막하출혈 후 추적검사의 목적으로 시행한 뇌전산화단층촬영과 핵자기공명영상에서 다발성 뇌경색의 빈도를 44%에서 67%까지 보고하고 있으며,5)14)16)18)25) 이를 근거로 Peltonen 등25)은 뇌동맥류 파열 후에 발생하는 응고병증과 뇌경색의 발생과는 강한 인과 관계가 있음을 주장하였다. 
   물론 저자도 뇌지주막하출혈 당시에 발생하는 뇌의 전반적인 허혈 상태가 지연성 뇌경색으로 발현될 가능성, 출혈 자체의 독성에 의한 크고 작은 혈관의 연축, 혈전·색전증 등 모두가 지연성 허혈성 신경학적결손의 원인이 될 수 있는 가능성을 고려하여야 할 것으로 판단된다. 또한 수술 시 뇌견인에 의한 뇌혈관의 전위에 의해 혈전·색전증 발생의 가능성에 대해서도 고려해야 할 요인으로 생각되며, 뇌지주막하출혈과 동반된 뇌실질내 출혈, 뇌수두증 등의 모든 뇌압 상승의 요인도 뇌혈관을 자극할 수 있으며 이 또한 지연성 허혈성 신경학적결손 발생의 요인이 될 수 있으리라 생각된다. 
   혈전·색전증이 뇌지주막하출혈 후에 발생하는 지연성 허혈성 신경학적결손의 한가지 중요한 원인으로 설명하는 기전은 다음과 같이 정리 할 수 있다(Fig. 1).31) 앞서 설명한 내용처럼 첫째 기전은 지주막하 공간 내에 있던 직경이 큰 동맥과 작은 동맥이 출혈된 혈액에 노출되면서 한편으로는 혈액응고기전에 관여하는 조직인자인 thromboplastin이 활성화되어 혈관벽내에 혈전을 형성하여, 작은 혈관에서는 직접 이 형성된 혈전에 의해 동맥 폐색이 발생되고, 큰 혈관에서는 혈전이 떨어져 색전을 유발시켜 작은 동맥의 폐색을 유발한다는 기전이다. 또 다른 기전은 출혈된 혈액으로 부터의 일종의 염증반응에 의해 혈관내 상피세포의 손상이 발생하여 상피벗음 (desquamation)에 의해 직경이 작은 혈관의 폐색이 발생할 수 있다고 가정할 수 있다.3)10)12)35) 이 같이 혈전·색전증이 지연성 허혈성 신경학적결손의 한가지 원인이 될 수 있다는 기전은 현재까지 여러 실험적 보고를 통해 증명이 되었으며,5)14)25)29) 근거중심의학 측면에서도 가장 타당한 기전으로 생각된다. 또한, 뇌동맥류에 대한 수술 시 출혈량이 많은 환자의 경우 뇌 견인을 더 많이 하게 되고 뇌견인에 의해 지주막하 공간에 있던 혈종이 압박을 받아 결과적으로 같은 공간에 있던 많은 직경이 작은 동맥들이 전위 및 압박이 되는 경우에는 위와 같은 기전이 더욱 더 활성화될 수 있다는 것을 예상할 수 있다. 물론 뇌혈관내치료 (endovascular therapy)시에도 치료 자체가 혈관 내에서 이루어지므로 치료시 혈관벽에 미치는 자극 자체도 무시할 수 없는 인자가 될 수 있으리라 판단된다. 
   뇌동맥류에 대한 수술 후에 허혈성 신경학적결손의 증상을 보이는 환자를 혈관연축 외에 혈전·색전증을 또 다른 원인 인자로 고려할 경우에는 지연성 허혈성 신경학적결손의 발생시기 및 치료에 대한 고려가 있어야 할 것이다. 과거 뇌동맥류 파열에 의해 발생하는 혈관연축이 허혈 증상을 보이는 경우에는 3H 방법을 통해 출혈 후 약 2주 정도를 잘 치료하면 증상이 해결이 될 수 있지만,37) 혈전·색전증에 의한 지연성 허혈성 신경학적결손의 가능성을 고려하면 그 이후에도 환자 상태에 대한 지속적인 관심이 필요할 것이다. 또한 현재 시행하고 있는 3H 치료 외에도 혈전·색전증 예방 및 치료를 겨냥한 또 다른 치료 방법을 모색하여야 할 것으로 판단된다. 

4. 향후 과제 
   뇌지주막하출혈 후 발생하는 혈관연축은 분명히 지연성 허혈성 신경학적결손을 유발한다. 이는 이미 많은 문헌과 근거를 통하여 증명된 사실이며 이에 대한 반론의 여지는 없다. 그러나, 현재는 혈관연축이 지연성 허혈성 신경학적결손의 유일한 원인은 아니며 혈전·색전증 또한 뇌지주막하출혈 후에 발생하는 지연성 허혈성 신경학적결손의 중요한 한가지 원인이 될 수 있음을 명심해야 할 것이다. 혈관연축에 대한 치료가 3H 치료로 대표되는 것과는 달리 혈전·색전증이 지연성 신경학적결손의 원인으로 판단되는 경우에는 혈전용해제의 사용을 수술 후 언제부터 언제까지 투여해야 할 것이며, 혈전용해제 사용으로 인한 부작용은 어떻게 해결할 것인가 하는 것도 중요한 점이 될 수 있다. 또한, 개두술 자체에 의해 발생하는 혈전·색전증과 혈관 내에서 모든 것이 이루어지는 혈관내 수술의 지연성 허혈성 신경학적결손의 발생 빈도를 조사해 보는 것도 우리에게 주어진 좋은 연구과제로 생각된다. 


REFERENCES


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