Korean Journal of Cerebrovascular Surgery 2007;9(4):259-264.
Published online December 1, 2007.
Relations to Plasma Fibrinogen Concentration and Subtype, Prognostic Influence in Patients with Acute Ischemic Stroke.
Kim, Jae Hyuk , Shin, Dong Jin , Park, Hyeon Mi , Park, Kee Hyung , Seong, Young Hee , Kim, Tae Young , Kim, Su Hyun , Lim, Eun Kwang , Lee, Yeong Bae
Department of Neurology, Gil medical center, Gachon university of Medicine and Science, Incheon, Korea. lyb@gilhospital.com
Abstract
OBJECTIVE
Previous epidemiological studies have suggested that hyperfibrinogenemia is an independent risk factor for cerebrovascular atherosclerosis. Fibrinogen is a key factor in the coagulation cascade, and it is suggested to play in a significant role in atherosclerosis. However, there have been relatively few studies regarding the relationship between the level of fibrinogen and prognostic influence in stroke subtypes. We prospectively evaluated that whether plasma fibrinogen levels in the acute stage were related to clinical outcome in each subtype of acute ischemic stroke. METHODS: Acute ischemic stroke was classified by the Trial of Org 10172 in the Acute Stroke Treatment (TOAST) classification. Large atrery atherosclerosis (LAA), and small vessel occlusion (SVO) were included in the classification; cardioembolic (CE) occlusion, and other causes and undetermined causes were excluded from the classficiation. The level of fibrinogen was determined within 24 hours after stroke. Stroke severity and outcome was assessed using the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score at admission (baseline) and follow-up (4 weeks later). The NIHSS changes were compared from baseline to follow-up. Patients with NIHSS changes were divided into two groups: the good group (NIHSS had improved) and poor group (NIHSS had no change or had worsened). Patients were placed into two groups based on the plasma fibrinogen level: the normal group (plasma fibrinogen level of 200~400mg/dl) and high group (plasma fibrinogen level >400mg/dl). The level of plasma fibrinogen and changes of NIHSS were analyzed by the Chi-squared tests and multiple logistic regression. RESULTS: A total of 619 patients with acute ischemic stroke were studied. Among the 619 patients, there were 251 patients with LAA and 229 patients with SVO. Multiple logistic regression analysis indicated that a high level of plasma fibrinogen (p < 0.001), a high level of C-reactive protein (p < 0.001) and the presence of diabetes mellitus (p = 0.026) were related to poor prognosis with acute stage ischemic stroke. Partial correlation analysis showed that the plasma fibrinogen levels were related to LAA (p = 0.05) and NIHSS at admission (p = 0.007) in patients with a high plasma fibrinogen level. However, there was no statistical significance of ischemic stroke subtype and NIHSS in patients with a normal level of plasma fibrinogen. CONCLUSION: An elevated level of plasma fibrinogen seemed to be associated with LAA in acute ischemic stroke and with a poor clinical outcome.
Key Words: Fibrinogen, Ischemic stroke, NIHSS

서     론


  
섬유소원(fibrinogen)은 340kDa의 혈장 단백으로 정상 혈청에 4
~6μM의 농도로 존재하며 혈액응고와 혈소판 응집, 백혈구와 내피세포의 상호작용 등에 의해 혈장의 점성을 결정하는 주요인자이다.1)2)3)4)5)6) 섬유소원은 혈관질환이 없는 상태에서도 무증상의 죽상경화판의 형성과 진행에 관여하여 추후의 심혈관계의 이상을 초래하는 중요한 위험인자라는 보고가 있으며 섬유소원 농도의 상승은 대단위 연구에서 관상동맥질환, 말초혈관질환 등의 혈관질환을 예측할 수 있다는 여러 보고가 있다.1)2)3)4)5) Peter M. et al1) 등의 연구에서는 관상동맥 질환에서와 마찬가지로 일과성 뇌허혈발작, 허혈성 뇌졸중의 발생과 재발 등의 뇌혈관질환의 위험성도 섬유소원과 농도의 증가와 연관성이 있으며 섬유소원은 급성기 반응성 단백으로 뇌졸중 후 상승하기 때문에 섬유소원의 상승은 뇌졸중 후의 심혈관계 이상의 위험성 증가와 연관이 있다고 보고하였다. 섬유소원외에도 염증반응으로 상승하는 사이토카인인 C반응성 단백(Creactive protein)의 농도의 상승은 허혈성 뇌경색에서 단기 예후와 밀접한 연관이 있으며 대단위의 협심증 환자에 대한 연구에서 섬유소원과 C반응성 단백 농도는 밀접한 관계가 있다는 보고가 있었으나,5)9) 섬유소원 농도와 뇌졸중의 아형과 예후 등과의 연관성에 대한 연구는 상대적으로 적다. 이에 본 연구에서는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 혈장 섬유소원 농도에 따라 허혈성 뇌졸중의 아형에 대한 분석과 임상적 예후와의 상관관계에 대해 연구 하였다. 

대상 및 방법 

1. 대  상 
  
2004년 12월부터 2006년 12월까지 본원 신경과에 뇌졸중으로 입원한 환자를 대상으로 후향적으로 조사하였다. 이 중 뇌졸중이 처음으로 발생한 환자가 693명 이었다. 이 중에서 뇌 MRI 및 MRA를 하지 않았거나, 임상적으로 첫 번째 발현이더라도 T1, T2, 확산강조영상을 포함한 MRI 상에서 뇌출혈을 포함한 무증상 병변이 있는 경우, 내당능, 지질이나 섬유소원 검사를 하지 않은 경우는 본 연구 대상에서 제외하였다, 그리고 환자의 의무기록을 조사하여 혈장 섬유소원, C반응성 단백 농도가 증가될 수 있는 경우로 백혈구의 증가나 발열 같은 병적인 경우, 결핵이나 감염질환이 있는 환자는 제외하였다. 이 결과 최종적으로 619명(평균 연령 64.82±10.2세, 남자 312명)이 선정되었다. 

2. 방  법 
1) 아형에 따른 허혈성 뇌졸중 분류 
  
총 619명의 허혈성 뇌경색 환자들을 Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) 분류에 따라 large artery atherosclerosis (LAA)군, small artery disease (SVO)군, cardiac embolism (CE), undetermined 및 others군으로 구분하였다. 심장 질환이 원인인 경우, 발생 기전이 2가지 이상이거나 충분한 검사가 이루어 지지 않아 원인 질환을 밝히지 못한 경우(undetermined etiology), 정맥 혈전이나 모야모야 등과 같이 죽상동맥경화가 원인이 아닌 질환의 경우(other determined etiology), 그리고 일과성 허혈성 발작, 출혈성인 경우는 제외하였다. 이 결과 LAA 아형은 251명, SAO 아형은 229명 이었다. 

2) 위험인자의 분석 
  
급성 허혈성 뇌경색의 진단은 모든 환자에서 뇌 자기공명영상과 뇌혈관 조영술(MR angiography) 검사를 통해 진단하였고 뇌경색의 위험인자에 대한 문진을 통해 환자의 나이, 성별, 고혈압, 당뇨, 심장질환, 흡연력, 음주력 등을 조사 하였다. 고혈압은 환자가 과거에 진단 받아 혈압약을 복용하고 있거나 심전도나 심초음파에서 좌심실 비대 소견이 발견되는 경우이고 기왕력이 없는 경우 급성기 뇌졸중이 경과한 후(2
~3 주) 안정 상태의 앉은 자세에서 측정한 혈압이 2회 이상 수축기 혈압 160mmHg, 이완기 혈압 90mmHg 이상일 경우로 정의 하였다. 당뇨의 경우 기왕력이 있거나 공복시 혈당이 126mg/dl 이상이고 75g 당 경구 투여 2시간 후에 측정한 혈당이 200mg/dl 이상인 경우로 정의 하였다. 흡연은 흡연 여부를 통해 흡연군과 비흡연군으로 분류하였다. 음주는 3개월 이상 매일 알코올 섭취량이 20g 이상 되는 경우를 위험인자로 구분하였다. 

3) 생화학적 분석 
  
섬 유소원은 입원 후 가능한 한 빠른 시간에 3.2 % sodium citrate 0.2㎖이 들어있는 튜브에 전혈 2㎖를 채취 후 혈장 분리하여 4시간 이내에 검사를 시행하였으며 모든 환자에서 24시간 이내에 시행되었다. 섬유소원의 농도는 응괴 생성 전, 후 및 생성 동안에 발생되는 light sactter의 강도를 nephelometic assay인 ACL 9000으로 측정하였으며 용혈된 검체, 지방성인 검체, 항응고제 비율이 맞지 않는 검체, 응고가 일어난 검체, 헤파린이 섞인 검체, 채취 후 오래 경과한 경우, 혈소판이 풍부한 혈장의 경우는 검체 부적합으로 판정하였다.19) 혈중 지질은 입원 후 24시간 이내 12시간 공복을 지속 시킨 이후 환자의 상박에서 정맥 채혈하여 automated enzymatic procedure에 의해 총 콜레스테롤(total cholesterol; T-Ch), 중성지방(triglyceride; TG) 및 고밀도 지단백(high density lipoprotein; HDL)을 측정하였고 저밀도 지단백(low density lipoprotein; LDL)은 Friedewald 공식을 이용하여 계산하였다.10) 

4) 섬유소원, C반응성 단백에 따른 분류 
  
모든 환자를 혈중 섬유소원 농도에 따라 두 군으로 나누었다. 섬유소원과 C반응성 단백의 정상 기준인 200
~400mg/dl, 0.01~0.5mg/dl 에 따라 각각 두 군으로 나누었다. 혈중 농도가 400mg/dl 이상인 환자들은 고 섬유소원군으로, 혈중 농도가 200에서 400mg/dl 사이인 환자들은 정상 섬유소원군으로 정의하였다. C반응성 단백(C-reactive protein)도 농도에 따라 혈중 농도가 0.5mg/dl 이상인 환자군은 고 C 반응성 단백군으로, 혈중 농도가 0.01에서 0.5mg/dl 사이인 환자들은 정상 C반응성 단백군으로 정의하였다. 

5) 임상정도의 분류 
  
뇌경색의 입원시와 4주 후의 임상정도는 National Institutues of Health Stroke Scale (NIHSS)을 사용하였다. 내원당시와 비교하여 4주 후에 NIHSS 점수가 1점 이상 감소된 군은 임상적으로 호전을 보인 군(good group)으로 하였고, 내원당시에 비해 NIHSS 점수의 변화가 없거나 상승된 군은 임상적으로 호전이 없거나 악화된 군(poor group)으로 하였다. 

6) 통계분석 
  
통계 분석은 SPSS 12.0을 이용하여 성별, 고혈압, 당뇨, 흡연력, 심장질환 병력 등의 변수의 분석은 Chi-square 검정을 이용하였고, 나이, 지질인자(T-Ch, LDL-C, HDL-C), 섬유소원, C반응단백 등의 연속변수는 편상관 관계분석과 다변량 회귀분석을 이용하였다. 모든 분석에서 p value가 0.05 미만일 경우 통계적으로 유의한 것으로 판정하였다. 

결     과 

1. 허혈성 뇌졸중 환자에서 발병당시 섬유소원 농도의 차이에 따른 군 간의 비교 
  
전체 619 명의 환자에서 고섬유소원 농도를 보인 군은 301명(48.6%)으로 평균 연령은 66.6±6.8세 이었으며 남자는 168명(55.8%)이었고 평균 섬유소원 농도는 505.7mg/dl 이었다. 정상섬유소원 농도를 보인 군은 318명(51.4%)으로 평균 연령은 63.04±6.8세 이었으며 남자는 174명(54.7%)이었고 평균 섬유소원의 농도는 324.4mg/dl 이었다. 고섬유소원 농도를 보인 군에서는 당뇨, C반응성 단백 비율이 유의하게 높았으나 성별, 나이, 고혈압, 심장질환, 흡연, 알코올, 지질 검사 등에서는 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. 통계적 유의성을 보인 C반응성 단백이 다른 원인에 의해서도 상승할 수 있기 때문에 독립적 유의성 여부를 알아보기 위해 다변량 회귀분석을 적용한 결과 고섬유소원 군에서 유의하게 높았다(p<0.001, Table 1). 

2. 허혈성 뇌졸중 환자에서 뇌졸중 아형에 따른 섬유소원 농도 
  
뇌졸중의 병태 생리가 다양한 특성을 감안하여 각 아형별로 대상 환자들을 섬유소원 농도의 상승을 보인 군과 보이지 않은 군으로 분류하였다. TOAST 분류에 의거하여 뇌졸중의 아형을 나누고 섬유소원 농도를 비교해 볼 때, 섬유소원 상승을 보인 301명에서는 LAA 군이 가장 많았고(142명, 47.2%) 그 다음으로 SAO군(86명, 28.6%)과 CE군(23명, 7.6%)의 순서로 나타났으며 정상 섬유소원을 보인 318명에서는 SVO군이 가장 많았고(131명, 41.2%) 다음으로 LAA군(99명, 31.1%)과 CE군(24명, 7.5%)이었다. 동맥경화증과의 연관성을 고려하여 뇌졸중 아형 중 LAA, SVO 군만을 섬유소원 농도와 나이, 성별, 당뇨, 혈압, 고지혈증 등의 위험인자를 통제한 편상관 관계분석을 통해 비교해 보았을 때, 고 섬유소원군에서는 LAA와 통계적 유의성을 보였으나(p=0.05), 정상 섬유소원군에서는 뇌졸중의 아형과 통계적 연관성을 보이지 않았다(Table 2). 

3. 섬유소원 농도에 따른 임상적 경과 
  
임상경과를 입원시와 4주 후의 NIHSS 점수를 비교하여 평가하였으며, 고 섬유소원군과 정상 섬유소원군을 비교해 보았을 때 고 섬유소원군이 정상 섬유소원군보다 내원당시와 4주 후의 NIHSS 점수가 유의하게 높았다(p<0.001). 고 섬유소원군에서는 섬유소원 농도와 내원당시의 NIHSS 점수 간에는 유의성을 보였으나(p=0.007) 4주 후의 NIHSS 점수와는 유의성을 보이지 않았다(p=0.022). 정상 섬유소원군에서는 내원당시와 4주 후의 NIHSS 점수와 섬유소원간의 통계적 유의성을 보이지 않았다(p=0.064, p=0.054)(Table 3). 
섬유소원 농도의 차이를 허혈성 뇌졸중의 아형 중 LAA, SVO에 따라 분류, 비교했을 때 두 군내에서 내원당시와 4주 후의 NIHSS 점수와 good group, poor group간의 유의한 차이는 보이지 않았다(Table 4, 5). 또한 입원시와 4주 후의 NIHSS 점수를 비교하여 보았을 때, 정상 섬유소원군에서는 NIHSS가 호전된 경우가 277명(87.1%)였으며, 고 섬유소원군에서는 268명(82.3%)으로 두 군간의 유의한 차이는 보이지 않았다(Table 3). 

고     찰 

   이번 연구에서 내원당시 혈중 섬유소원 농도는 뇌졸중의 아형 중 LAA와 유의한 상관관계를 보였으며 임상적으로도 발병당시 증상의 심한정도와 통계적 유의성을 보였다. 섬유소원은 상승시 혈소판의 응집, 촉진에 관여하는 혈액의 과응고성과 점성의 변화 등에 의한 폐쇄성 혈전의 형성을 촉진하여 동맥경화성 질환을 유발하고, 고지혈증, 고혈압, 내당능 장애 등에 의한 동맥 순환의 이상에도 관여하여 심혈관 질환의 발생과 진행을 촉진한다.3)7)10) 
   허혈성 뇌졸중과 직접적으로 연관이 있는 혈액응고계는 유동적 이어서 외부의 자극에 따라 변화하고, 사람, 인종, 환경에 따라 다양하기 때문에 섬유소원 농도와 연관된 위험성은 간과되고 있다.7) 섬유소원은 혈액응고 기전에서 중요한 역할을 하는 것뿐 아니라 혈장내 섬유소원 농도의 변화를 인지함으로써 혈액응고 기전의 장애를 예측 할 수 있다. 
   Framingham Heart Study에서는 섬유소원 농도가 고농도(>3.11g/L)일 때 저농도(<2.64g/L)에서 보다 뇌졸중 위험도가 2배 높다고 보고하였으며10) 다른 연구에서는 섬유소원은 심근손상의 유무나 진행에 상관없이 관상동맥 사건의 예측인자라는 보고도 있다.8)12)17) 혈장 섬유소원의 평균 농도는 유년기 때부터 서서히 상승하기 시작하여 노년기까지 상승하며 여성에서 남성보다 높고, 인종적으로는 흑인이 백인보다 높다.10)17)18) 스트레스, 추운 날씨, 상기도 감염, 폐경, 임신, 경구 피임제등은 섬유소원 농도를 상승시키나 만성적 알코올 섭취, 에스트로겐 대체 치료는 감소 시킨다.10)18) 따라서 체중 감량, 혈압강하, 식이조절, 특히 금연을 통한 섬유소원의 감소는 심혈관 질환을 예방하는데 기여할 수 있을 것이다.10)12)14)18) 
   섬유소원의 농도 증가가 심근경색, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작의 발병율과 연관이 있다는 보고가 있으나3)13) 고섬유소원이 이러한 질환의 원인인지 또는 결과인지는 아직 불명확하다. 혈장 섬유소원은 뇌졸중 후 수시간 내에 상승한 후 수주 동안 서서히 정상으로 감소 하므로 뇌졸중 환자의 섬유소원의 상승은 뇌조직 괴사에 이어서 일어나는 급성 반응 단백에 의한 결과로 생각되어지나, 일과성 뇌허혈 발작 환자에서 발작 당시 섬유소원의 농도가 현저히 증가 하였음에도 불구하고 발작 후 에는 상승이 증가되지 않았던것으로 보아서는 섬유소원의 상승이 뇌혈관질환의 발병에 원인적인 요인일 가능성을 시사한다.3)15)16) 또한 뇌졸중 후 C반응성 단백이 정상을 보인 연구도 있었다.5)11) 이번 연구에서 섬유소원은 뇌졸중의 아형 중 죽상동맥경화증과 연관성이 높은 LAA군에서 유의한 상관관계를 보였으며 임상적으로도 발병 당시 증상의 심한 정도와 유의성을 보였지만 발병 4주 후의 증상의 심한 정도와는 통계적 유의성을 보이지 않았다. 그러나 이는 4주간의 변화만을 평가한 단기 비교이기 때문에 장기적인 추적관찰이 필요할 것으로 생각되며 발병 당시 섬유소원 농도를 검사함으로써 급성기 허혈성 뇌졸중의 진행과 예후 및 병태생리를 예측하는데 도움이 될 수 있을 것이다. 그러나 이번 연구에서는 허혈성 뇌졸중에 국한하여 연구를 진행하였으나 환자군이 그 숫자가 적었으며, 동일 초발 뇌경색 환자를 대상으로 정상 대조군 없이 후향적으로 입원한 환자에 국한하여 진행한 점, 혈중 섬유소원 농도에 영향을 끼치는 여러 인자를 보정 하였음에도 비만, 운동량, 과거병력, 사회적 계층 등 다른 혼란 변수들이 결과에 영향을 끼쳤을 가능성을 배제할 수 없으며 입원 도중 급성기 치료방법 선택에 있어 환자간의 차이가 존재한 것이 제한점으로 여겨진다. 

결     론 

   본 연구 결과 섬유소원은 죽상동맥경화증과 연관되어 허혈성 뇌졸중의 아형 중 LAA와 유의한 연관성을 보였으며 발병 당시 증상의 심한정도와 통계적 유의성을 보였다. 
   이는 뇌졸중의 병태생리와 연관이 있을 것으로 사료되며 앞서 언급한 본 연구의 제한점을 교정하여 섬유소원이 급성 허혈성 뇌졸중에 미치는 영향에 대한 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다. 


REFERENCES


  1. Rothwell PM, Howard SC, Power DA, Gutnikov SA, Algra A, van Gijn J, et al. Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients with transient ischemic attack and minor ischemic stroke. Stroke 35:2300-5, 2004 

  2. Maresca G, Di Blasio A, Marchioli R, Di Minno G. Measuring plasma fibrinogen to predict stroke and myocardial infarction: an update. Arterioscler thromb Vasc Biol 19:1368-77, 1999 

  3. Mauriello A, Sangiorgi G, Palmieri G, Virmani R, Holmes DR Jr, Schwartz RS, et al. Hyperfibrinogenemia is associated with specific histological composition and complications of atherosclerotic carotid plaques in patients affected by transient ischemic attacks. Circulation 101:744-50, 2000 

  4. Fibrinogen Studies Collaboration. Collaborative meta-analysis of prospective studies of plasma fibrinogen and cardiovascular disease. Eur Cardiovasc Prev Rehabil 11:9-17, 2004 

  5. Di Napoli M, Papa F, Bocola V. Prognostic influence of increased C-reactive protein and fibrinogen levels in ischemic stroke. Stroke 32:133-8, 2001 

  6. Harley SL, Powell JT. Fibrinogen up-regulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in human saphenous vein endothelial cells. Biochem J 341:739-44, 1999 

  7. Kannel WB, Wolf PA, Castelli WP, D'Agostino RB. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. JAMA 258:1183-6, 1987 

  8. The Dutch TIA Trial Study Group. Predictors of major vascular events in patients with a transient ischemic attack or nondisabling stroke. Stroke 24:527-31, 1993 

  9. Fatah K, Hamsten A, Blomback B, Blomback M. Fibrin gel network characteristics and coronary heart disease: relations to plasma fibrinogen concentration, acute phase protein, serum lipoproteins and coronary atherosclerosis. Thromb Haemost 68:130-5, 1992 

  10. Kannel WB. Influence of fibrinogen on cardiovascular disease. Drugs 54(Suppl 3):32-40, 1997 

  11. Danesh J, Collins R, Appleby P, Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease. JAMA 279:1477-82, 1998 

  12. Drouet L. Fibrinogen: a treatable risk factor? Cerebrovasc Dis 6:2-6, 1996 

  13. Wannamethee SG, Lowe GD, Whincup PH, Rumley A Walker M, Lennon L. Physical activity and homeostatic and inflammatory variables in elderly men. Circulation 105:1785-90, 2002 

  14. Elliot FA, Buckell M. Fibrinogen changes in relation to cerebrovascular accidents. Neurology 11:120-4, 1961 

  15. Qizilbash N. Fibrinogen and cerebrovascular disease. Eur Heart J 16:42-6, 1995 

  16. Ernst E. Fibrinogen: a 'new' cardiovascular risk factor. Wien Med Wochenschr 141:375-82, 1991 

  17. de la Serna G. Fibrinogen: a new major risk factor for cardiovascular disease: a review of the literature. J Fam Pract 39:468-77, 1994 

  18. Folsom AR, Wu KK, Davis CE, Conlan MG, Sorlie PD, Szklo M. Population correlates of plasma fibrinogen and factor vii, putative cardiovascular risk factors. Atherosclerosis 91:191-205, 1991 

  19. Simons A. Hematology, A Combined Theoretical and Technical Approach. ed 2, Boston, Butterworth-Heinimann, 1997, pp 346-53



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