Korean Journal of Cerebrovascular Surgery 2001;3(1):19-24.
Published online March 1, 2001.
General Complications of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage.
Lee, Je Hyuk , Kim, Tae Sun
Department of Neurosurgery, Chonnam National University Hospital & Medical Scool, Gwangju, Korea. taesun@cmuh.chonnam.ac.kr
Abstract
The ruptured aneurysms are frequently complicated with cerebral infarction, rebleeding, hydrocephalus and severe medical complications which add secondary injury to the brain surviving initial hemorrhage. Early diagnosis and judicious medical management for the complications as they occur will improve patient outcome. This paper will review current opinion about prevention and management of secondary complications associated with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.
Key Words: Aneurysm, Subarachnoid hemorrhage, Complication

   파열 뇌동맥류의 치료는 1970년대 이후 미세 수술 수기, 신경 마취의 발달, 지주막하 출혈에 따른 병태 생리가 밝혀짐에 따라 적극적인 치료법이 시도되고 있으나 그 성적은 아직도 만족스러운 것은 아니다. 지주막하 출혈의 사망 및 이환의 주요 원인은 뇌 혈관연축, 출혈에 의한 뇌손상, 재출혈의 순으로 알려져 있다.24) 그 외에도 뇌 수두증, 뇌내 혈종, 수술 및 내과적 치료의 합병증 등을 들 수 있다(Table 1).
   본고에서는 뇌 동맥류성 지주막하 출혈에 따른 비수술적 합병증을 내과적, 신경학적 합병증으로 나누어 이에 대한 예방 및 치료 방법을 소개코자 한다.

내과적 합병증(Medical Complications)

   지주막하 출혈에 의한 사망 및 이환율의 주요 원인은 신경학적 합병증에 의함은 잘 알려져 있다. 그러나 인구의 고령화 및 중증환자의 적극적인 치료가 일반화됨에 따라 내과적 합병증도 큰 비중을 차지한 사실이 보고되었다. Solenski등43)은 다시설 합동 뇌 동맥류 연구에서 지주막하 출혈에 의한 3개월 동안 사망률은 19%이었고, 사망한 환자의 23%가 심한 내과적 합병증때문이었으며 이는 지주막하 출혈에 의한 뇌손상, 재출혈, 뇌 혈관연축에 의한 사망 빈도와 비슷하였다고 보고하였다. 이러한 내과적 합병증중 치명적인 경우는 호흡기계 합병증에서 가장 많았고, 부정맥(arrhythmia)은 발생 빈도는 높았으나 사망에 이르는 심각한 경우는 많지는 않았다. 내과적 합병증은 내원당시 중증상태이거나 지주막하 출혈이 심한 환자에서 유병율이 현저히 높다.43)

1. 심혈관계 합병증(Cardiovascular complications)
  
혈압 상승(Hypertension)은 뇌 동맥류성 지주막하출혈후 흔히 볼 수 있는 합병증으로24)43) 동맥류 파열 전에 고혈압의 기왕력을 가지고 있는 경우도 있으나 지주막하출혈후의 stress나 통증, 또는 Cushing 반응으로 인하여 혈압이 상승한다. 재출혈과 혈압상승이 관계가 있으리라고 믿어 왔으나 이에 관하여 확실한 연구결과는 없으며 심한 혈압 변동이 오히려 위험하다고 주장하는 학자도 있다. 그러나 많은 의료시설에서는 일반적으로 뇌 동맥류의 결찰전에는 수축기혈압을 150 mmHg이하, 평균 동맥압을 100~110 mmHg이하로 조절하고 있다. 그러나 이는 환자상태에 따라 다를 수 있으며 특히 뇌 혈관연축 증상이 있는 경우에는 더 높이 유지한다. 불안, 두통, 저 산소증 등의 교정으로 평균 동맥압이 조절이 되지 않는 경우에는 혈압강하제를 사용한다.
   심장 합병증은 대부분 지주막하 출혈시 과도한 catecholamine의 분비에 의한다.43) 입원시 시행한 심전도상 반수에서 비정상 소견을 보이며 특히 S-T분절이나 T파의 변화를 보이는 경우가 많다. 부정맥이 가장 많이 발생하지만 대개 양성의 경과를 가진다. 5%에서 심실성 빈맥(ventricular tachycardia), 심실 조동(ventricular flutter), 심실 세동(ventricular fibrillation), torsades de pointes등과 같은 심각한 부정맥이 발생하며 특히 고령, 저칼륨증, Q-T 간극의 증가 등이 있는 경우 자주 발생하므로 주의하여야 한다.3)23)43) 심전도상 심 허혈이나 심근 경색의 소견이 보이면 심근 손상의 여부를 볼 수 있는 심근표지자(cardiac isoenzyme)의 검사가 필요하다.33) 중증의 서맥이 지속되는 경우에는 심박동기(external pacemaker)가 필요할 수 있다.22)

2. 호흡기계 합병증(Pulmonary complications)
  
호흡기계 합병증은 뇌 동맥류성 지주막하출혈후 발생하는 내과적 합병증 중 사망률에 가장 큰 영향을 주는 합병증이며 주로 신경인성 폐부종(neurogenic pulmonary edema), 폐렴, 성인 호흡곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome, ARDS), 폐 색전증(pulmonary embolism)등이 발생한다.13)43)
   신경인성 폐부종은 주로 치명적인 지주막하출혈후 갑작스런 뇌압의 상승으로 인한 폐 모세혈관의 투과성 변화로 인해 발생하는 비 심인성 부종으로 젊은 사람에게서 많이 발생하는 경향이 있다. 대부분의 환자는 갑작스런 호흡곤란, pink foam sputum, PaO2의 감소와 함께 의식의 혼수가 동반된다. 뇌 동맥류성 지주막하 출혈후 발생하는 다른 형태의 폐부종은 뇌 동맥류 수술후 뇌 혈관연축을 치료하기 위한 3H therapy를 하는 과정에서 수액의 과부하에 의하여 발생할 수 있다. 치료는 기관지 삽관과 호기말 양압(PEEP)을 이용한 기계적 호흡, 이뇨제 등을 이용한다. 뇌 동맥류 제거술을 시행하기 전에 발생한 폐 부종인 경우 재출혈의 위험성을 항시 염두에 두어야 하며, 이때 색전술(coil embolization)이 좋은 적응증이 될 수 있다.11) 뇌 동맥류수술후 발생한 뇌 혈관연축에 대해 3H therapy도중 발생한 부종의 경우에는 자칫 수액제한이 신경학적 합병증을 악화시킬 수 있으므로 적극적인 감시를 통한 세심한 치료가 필요하다.

3. 수액 및 전해질 장애(Fluid and electrolyte disturbance)
  
지주막하출혈후 발생하는 수액 및 전해질 장애는 10~30%에서 발생하며 그 중 저 나트륨혈증(hyponatremia)이 가장 많이 발생한다.6)8)43) 최근 들어 저 나트륨혈증의 원인이 Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone(SIADH) 보다는 나트륨 배설인자(natriuretic factor)에 의한 cerebral salt wasting syndrome으로 추측하고 있다.46)47) 저 나트륨혈증이 뇌 혈관연축의 시기에 발생하였을 때 SIADH와 salt wasting syndrome의 치료방법이 반대이기 때문에 두 질환을 감별하여야 한다. SIADH인 경우에는 수액을 제한하여야 하나 실제로 뇌 혈관연축의 위험시기에 수액제한을 시키게 되면 신경학적 증상의 악화 및 뇌경색의 위험성이 매우 높아진다.15)52) 하지만 반대로 salt wasting syndrome의 경우에는 수액보충과 나트륨의 투여가 필요하다. 임상적으로 지주막하출혈후 뇌 혈관연축의 고 위험군이거나 뇌 혈관연축이 진행중인 경우에는 저 나트륨혈증의 치료를 위한 수액제한은 매우 위험한 방법이 될 수 있으므로 시행치 않아야 한다.15)
   나트륨배설인자는 세가지 아형, 즉 atrial natriuretic peptide(ANP), brain natriuretic peptide(BNP), c-type natriuretic peptide(CNP)가 있는 것으로 밝혀졌다. 그중 가장 먼저 발견된 ANP가 지주막하 출혈후 저 나트륨혈증의 원인일 것으로 추측하였으나,53) 그후 BNP가 나트륨 배설과 관련된 저 나트륨혈증의 중요한 원인이며, 뇌 혈관연축 발생과의 관계는 불명확하지만 나트륨 배설로 인하여 뇌 혈관연축을 악화시키는 요소 중의 하나가 될 것이라고 보고하였다.46)47)
   뇨붕증(diabetic incipidius)은 비교적 드문 합병증으로 소변량이 수분섭취(fluid intake)를 초과하거나 절대 소변량이 하루 3 liter를 초과하는 경우 의심을 해야 한다. 소변의 비중이 1.005이하, 소변 삼투압이 50에서 150 mosm/kg 사이이고 혈청내 나트륨은 정상 또는 증가 소견을 나타낸다. 초기에 vasopressin의 투여가 추천되며 몸무게와 전해질의 세심한 감시가 필요하다.

신경학적 합병증(Neurological Complications)

   뇌 동맥류성 지주막하출혈후 발생하는 신경학적 합병증에는 뇌 혈관연축, 뇌 수두증, 재출혈, 뇌 부종, 뇌 실질내 혈종, 경련을 들 수 있다.

1. 재출혈(Rebleeding)
  
재출혈은 예후에 영향은 미치는 주요 합병증 중의 하나로 이에 의한 사망률은 50~78%에 이른다.14)35) 뇌 동맥류 공동 연구에 의하면 뇌 동맥류 파열후 안정만을 취한다면 2주 내에 20%, 30일 이내에 30%, 6개월 내에 40%, 그 이후부터는 일년에 3%의 재출혈 빈도를 보인다.27)42) 출혈후 24시간 내에 재출혈 빈도가 가장 높고(4.1%) 그후는 점점 낮아진다. 조기 수술이 일반화됨에 따라 출혈 24시간 내에 행해지는 ultra-early operation의 필요성이 강조되었으며 출혈 24시간 내에 입원하여 입원 24시간 내에 재출혈 하는 경우를 ultra-early rebleeding이라 하며 그 빈도는 17.3%로 보고되고 있다.10) 출혈 24시간 내에서도 첫 3~6시간 내에 재출혈이 많고4)21)28) 특히 뇌 혈관촬영을 이 시간 내에 시행한 경우에서 다른 시간대에 비해 재출혈의 빈도가 높다.21)28) 이는 첫 출혈후 수시간이내에는 파열부위를 덮고있는 fibrin net가 매우 얇아 뇌 혈관촬영도중 혈압의 상승이나, 뇌 동맥류내의 내부압력의 조그마한 변화에도 견디지못하고 재출혈을 한 것으로 생각된다. 6시간이내에 수술을 시행해야만 하는 경우가 아니라면, 가급적 뇌 혈관촬영과 같은 비교적 침습적인 시술 등은 6시간이내에는 시행치 않는 것이 좋다. 응급수술이 필요한 뇌 실질내혈종 또는 뇌 실내출혈이 있는 환자에게서는 CT 혈관조영술(CTA)이 일반 뇌 혈관촬영보다 비교적 안전한 방법으로 생각된다. 오랫동안 재출혈 예방목적으로 사용되어진 항섬유소 용해 치료(antifibrinolytic therapy)는 재출혈의 빈도는 줄일 수 있으나 뇌 혈관연축이나 뇌 수두증의 빈도를 증가시켜 전체적인 치료 결과(overall outcome)를 개선시키지 못한다.25)26) 그러나 뇌 혈관연축의 위험이 적고 지연 수술이 바람직한 경우에는 고농도 항섬유소 용해제 투여로 조기 재출혈을 막을 수 있다는 보고도 있다.51)

2. 뇌 혈관연축(Vasospasm)
  
뇌 혈관연축은 뇌 동맥류성 지주막하출혈의 사망과 후유증의 가장 중요한 원인이다. 뇌 동맥류 환자의 50% 이상에서 뇌 혈관조영술상 혈관연축이 관찰되고 약 30%에서 증후성 뇌 혈관연축(symptomatic vasospasm, delayed ischemic deficits)을 보인다.1)
   뇌 동맥류성 지주막하출혈에서 뇌 혈관연축의 병태생리에 대해서는 많은 연구에도 불구하고 아직 정확하게 밝혀지지 않고 있다. 지주막하의 혈괴에서 방출된 spasmogen과 내피세포(endothelium)의 역할, 혈관주위 신경(perivascular nerve)의 작용, inflammation등이 상호작용하여 뇌 혈관연축이 발생되는 것으로 설명한다. 지주막하 혈괴의 적혈구에서 유리된 oxyhemoglobin은 자유라디칼(free radical)을 생성시키고, 지질 과산화반응(lipid peroxidation)에 관여하여 혈관활성물질(vasoactive substance)인 eicosanoids합성에 영향을 준다. Oxyhemogloin은 endothelium-derived relaxing factor(EDRF, NO)의 분비를 억제시키고 enodthelium-derived constricting factor(EDCF, endothelin)의 분비를 촉진시켜 혈관연축을 유지시킨다. 시간이 경과하면 혈관벽의 비대(hypertrophy), 증식(hyperplasia), 섬유화(fibrosis), 염증작용(inflammation)등과 같은 2차적 구조적인 변화를 일으킨다.32)54)
   뇌 혈관연축을 예견할 수 있는 가장 중요한 요소는 뇌 전산화단층촬영상 지주막하 출혈의 위치와 양이다. 지주막하 출혈의 양이 많고 광범위한 경우(Fisher group III) 혈관연축의 발생빈도가 다른 인자에 비해 높은 것으로 보고되고 있다.7)
   뇌 혈관연축의 증상은 지주막하출혈후 3~14일 사이에 나타나며 다소 예견하기 힘든 경우도 있다. 혈관연축의 정도와 위치, 나이, 환자의 임상상태, 다른 합병된 인자(뇌압 상승, 저혈압 등)의 존재, 뇌 허혈의 측부혈행의 정도 등에 의해서 결정된다.18) 종종 고열, 수막자극증의 악화, 비특이성 두통 등이 선행되고, 전방 순환계 뇌동맥에 혈관연축이 발생한 경우에는 반신마비, 지각이상, 시야장애, 실어증 또는 의식의 변화 등이 나타나고, 후방 순환계인 경우에는 구음장애, 복시, 현훈, 운동실조 등이 주로 발현된다.32)
   뇌 혈관연축의 진단에는 뇌 혈관촬영이 지금까지도 golden standard 이다. 하지만 비침습적인 transcranial doppler(TCD)도 병실에서 간편하게 할 수 있는 매우 유용한 방법으로서 평균 중대뇌동맥의 혈류속도가 120 cm/sec이상인 경우나 추적검사도중 하루 50 cm/sec이상의 혈류속도의 급격한 증가는 진단적인 가치가 있으며, 200 cm/sec이상인 경우에는 중증의 혈관연축을 의미한다.12)20) 또한 TCD는 혈관연축의 치료를 중단하는 시점을 결정할 때 유용하게 사용된다. 최근들어 신경영상의 급격한 발달로 인해 CT 혈관조영술(CTA)과 MR 혈관조영술(MRA)를 이용한 뇌 혈관연축의 진단도 시도되어지고 있다. 하지만 clip artifact의 문제점이 아직은 확실하게 해결되지 않았고 CTA에서는 원위동맥의 경증, 중등도의 혈관연축을, 그리고 MRA에서는 내경동맥과 중대뇌동맥의 뇌 혈관연축의 진단이 뇌 혈관조영(DSA) 보다 떨어지는 점이 문제점으로 보고되었다.17)
   뇌 혈관연축의 효과적인 치료를 위해서는 조기발견이 중요하며, 증상이 의심되거나 발현이 되면 먼저 혈관연축이외의 원인을 조사하여야 한다. 뇌 수두증, 경련, 뇌 부종, 뇌 경색증, 전해질 이상, 약물 부작용, 폐부전, 새로운 두개강내 출혈 등의 원인이 배제되고, TCD상 뇌 혈류속도의 현저한 증가(120 cm/sec 이상)의 소견이 보이거나 뇌 혈관조영술상 혈관연축의 소견이 관찰되면 즉시 적극적인 치료를 시행해야한다.32)
   현재 임상에서 가장 많이 쓰이는 치료법은 nimodipine, 3H therapy, 경혈적 풍선도자 혈관확장술(transluminal balloon angioplasty) 등이다. 그 외 뇌 동맥류수술후 tissue plasminogen activator(tPA)에 의한 지주막하 혈괴의 용해와 nicardipine이 뇌 혈관연축의 예방에 도움이 된다는 보고도 있다. nimodipnie의 투여로 뇌 혈관 연축은 호전되지 않지만 치료 성적의 개선이 증명되어 널리 쓰이고 있다. 뇌 혈관연축의 치료에 있어 hemodynamic therapy(3H therapy;hypertension, hypervolemia, hemodilution)는, 연축이 발생한 뇌 혈관에서 뇌혈관 자동조절 능력이 소실되어 뇌 혈류는 관류압에 의하여 결정된다는 이론적 근거를 바탕으로 시도되었다. 특히 지주막하출혈후에 순환혈류량(circulating volume) 및 적혈구 용적이 감소하기 때문에 혈관 내 용적을 증가시켜야 한다. 이렇게 함으로써 혈류는 희석되며 이때 혈액의 점도가 감소하여 미세 순환은 개선된다. 
   Solomon등44)은 예방적인 hemodynamic therapy가 뇌 혈관연축의 빈도를 감소시켰다고 보고하였지만, Lennihan등29)은 예방적인 hypervolemia와 normovolemia가 증후성 뇌 혈관연축의 발생빈도나 뇌혈류에 크게 차이가 없으며, hypovolemia가 되는 것을 막는 것이 중요하다고 보고하였다. hemodynamic therapy의 합병증으로는 폐부종, 재출혈, 출혈성 경색, dilutional hyponatremia, 응고장애, 중심정맥 도관술의 합병증 등이 발생한다.
   Tissue plasminogen activator(tPA)나 urokinase의 지주막하강 또는 뇌실 내에 주입은 뇌 동맥류 조기수술시 제거 되지못한 지주막하강 내 혈괴를 용해시킴으로써 뇌 혈관연축의 빈도를 줄일 수 있었다.48) 그 외에 뇌 혈관연축 형성에 관여하리라 추측되는 가설에 따라 많은 약제가 실험적으로 사용되고 있으나 그 효과는 아직 미지수이다. Oxygen free radical scavengers로 21-aminosteroid(U-74006F), immunosuppresant로 cyclosporine A, thromboxane A2, synthetase inhibitor인 OKY-1581등이 시도되고 있다.
   Microcatheter, microguidewire 등이 개발 및 개선됨에 따라 뇌 혈관연축에 대한 혈관내 수술이 활발히 행해지고 있다. superselective intra-arterial papaverin infusion, 경혈적 풍선도자 혈관확장술(transluminal balloon angioplasty)등은 뇌 혈관연축에 대한 내과적 치료에도 불구하고 호전이 되지 않는 경우 사용된다. balloon angioplasty가 근위 뇌동맥의 혈관연축에 대하여 효과가 있으며 balloon이 들어가기 힘든 원위 뇌동맥의 연축이나 광범위한 뇌 혈관연축이 있는 경우에는 papaverin infusion이 사용된다.19)26) 하지만 최근 들어 이러한 혈관내수술 효과를 의심하는 보고가 발표되었다. papaverin이 비록 강력한 혈관확장제이긴 하지만 intra-arterial infusion후 작용이 짧기 때문에 영구적으로 뇌 관류를 회복시키는데에는 효과가 없다는 보고가 있으며,85) balloon angioplasty가 뇌 혈관촬영술로 확인된 혈관연축을 회복시키는데는 매우 효과적이지만 증후성 혈관연축의 내과적치료와 비교하여 그 치료결과에는 차이가 없다는 보고도 있다. 향후 혈관연축에 대한 혈관내치료에 대해 보다 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다. 이상을 요약하면 Table 2와 같다.

3. 뇌 수두증(Hydrocephalus)
  
뇌 동맥류성 지주막하출혈후 발생하는 급성수두증은 최초출혈후 생존한 환자의 20~27%에서 발생하며 내원당시 임상등급이 불량한 환자에서 호발하는 경향이 있고 동맥류의 위치보다는 지주막하 출혈의 정도, 뇌실질내 혈종보다는 뇌실내출혈와 관계가 많다. 대부분의 경우에서 영구적인 단락술은 필요치 않지만 급성 수두증에 의한 의식의 혼수가 있는 임상등급이 불량한 환자에서는 뇌실외배액(external ventricular drainage)을 시행하여야 한다. 급성수두증이 있으면서 의식의 유지되는 경우에는 먼저 24시간정도 세심한 신경학적 관찰이 필요하며, 관찰도중 급성수두증에 의한 의식의 혼수가 발생하면 즉시 뇌실외배액을 시행하여야 한다.45) 파열된 뇌 동맥류의 결찰이 이루어지지 않는 상황에서 뇌실외배액 시행해야 하는 경우에는 뇌척수액 배액에 의한 재출혈및 감염의 위험성등에 각별한 주의를 기울여야 한다.
   지주막하 출혈후 만성 뇌 수두증의 발생빈도는 7~35%로 보고되고 있으며 그 원인은 아직까진 확실히 밝혀지지 않았지만 지주막과립의 폐쇄나 유착으로 인해 뇌척수액의 흡수가 서서히 장애가 생겨 발생하는 것으로 알려져 있다.5)40)50) 여러 유발인자들에 대한 많은 보고가 있었지만 대체적인 공통점은 내원당시 환자의 중증 임상상태, 급성 수두증, 뇌실내 출혈, 뇌 동맥류의 위치가 정중부(midline)에 위치한 경우, 대조내의 혈종의 양이 많은 경우등으로 어떤 한 인자에 의해서 결정되어지는 것보다 여러 가지 인자들이 서로 상호작용하여 발생되어진다.40)49)
   Guglielmi detachable coils(GDC)을 이용한 색전술후 발생한 만성 수두증의 빈도는 개두술에 의한 결찰술 후 발생한 빈도와 차이가 없다.2)41) 수술 중 lamina terminalis를 개방시킴으로써 만성 뇌 수두증의 빈도가 감소하였다고 보고도 있지만9) 아직 확실한 자료는 없다. 지주막하 출혈후 발생한 만성 수두증의 치료는 오래전부터 뇌실-복강 단락술이 시행되어 왔으며 그외 뇌실-심방 단락술, 요추지주막하-복강 단락술등도 술자에 따라서 시행되어
지고 있다.

4. 경  련(Seizure)
  
지주막하출혈후 약 25%에서 경련이 발생한다.28) 대부분은 출혈후 18개월 이내에서 발생하며 focal, general, partial complex의 형태로 발현하다. 유발인자로는 뇌 실질내혈종을 동반한 중대뇌동맥류의 파열, 뇌 경색증, 고혈압의 기왕력등을 들수 있다. 최초 경련이 없었던 환자에게서 출혈후 항경련제의 필요성에 대해서는 현재까지 정립되어 있지 않지만 재출혈의 위험성 때문에 초기단계에는 추천되어진다.31) 경련 또는 유발인자가 없었던 환자의 경우에는 장기간 투여보다는 단시간 투여후 감량하는 것이 바람직하다.36)


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