서     론

   지주막하 출혈환자에서 저나트륨혈증은 9~34%에서^10)12)13) 발생하며 뇌의 허혈성 변화와 연관되어 나타나는 것으로 알려져 있다.²⁹⁾ 이러한 저나트륨혈증은 항이뇨 호르몬 분비 이상 증후군(Syndrome of Inappropriate secretion of Antidiuretic Hormone, SIADH)^{1)8)16)29)31)}과 뇌성염분소실 증후군(cerebral salt wasting syndrome, CSWS)^5)11)27)이 라는 개념으로 설명되고 있다. 근래에는 두개강 내 질환에서의 저나트륨혈증의 상당수가 SIADH만으로 설명되지 않고, atrial natriuretic peptide(ANP)나 brain natriuretic peptide(BNP)에 의한 CSWS 가설로 보고가 되고 있다.^2)7)17)26) 한편 시상하부에는 삼투압수용기가 있고 신체의 수분균형을 조절하는데, 이 부위는 주로 전교통동맥 주위의 혈관들에 의해 혈류 공급을 받으며, 지주막하출혈 후 혈관연축에 의한 허혈성 변화로 인해서 시상하부의 손상에 의한 저나트륨혈증이 발생할 수 있다고 보고 되고 있다.^6)19)21)24) 저자들은 파열성 뇌동맥류 환자에서 동맥류의 위치에 따른 혈관 연축 및 저나트륨혈증과의 관계를 비교 분석하고 저나트륨혈증과 관련된 다른 인자들을 확인하고자 본 연구를 시행하였다.

대상 및 방법

   본 연구는 1999년 1월부터 2001년 12월까지 3년간 본원에 입원한 자발성 지주막하 출혈환자 205명 중 뇌혈관조영술로 동맥류의 위치를 확인하고 치료를 하였던 170명을 대상으로 후향적 조사를 하였다. 입원 치료 중 저나트륨혈증을 보인 환자군 에서 Hunt and Hess(H-H) grade,¹⁴⁾ Fisher grade,⁹⁾ 동맥류 위치, 혈관연축과 저나트륨혈증의 발생시기, 뇌수두증, 수술여부, Glasgow outcome scale(GOS)¹⁵⁾ 등을 조사하여 비교 분석하였다. 수술을 하였던 모든 환자는 출혈 후 약 3일 이내에 수술을 통한 뇌동맥류 결찰술을 시행하였다. 파열된 동맥류를 포함하는 주혈관의 위치에 따라 전대뇌동맥류, 내경동맥류, 중대뇌동맥류, 그리고 기저동맥류등 네군 으로 분류하였다. 모든 환자에서 내원 후 1일 1회 이상 전해질 검사를 시행하였고 대부분의 경우 수술 직후 5일간은 12시간 간격으로, 이후에는 특별한 문제가 없는 경우에는 수술 후 10~14일까지 1일 1회 정도 검사를 시행하였다. 이중 혈청 나트륨 농도가 130 mEq/L 미만인 경우는 즉시 재검사를 실시하였고 130~135 mEq/L인 경우는 관찰을 하여 이중 2회 연속 135 mEq/L 미만인 경우를 저나트륨혈증 이라고 정의를 하였다. 혈관연축은 심한 전해질 균형이상 이나, 뇌수두증 또는 두개강 내 새로운 병변이 없이 신경학적 검사에서 악화소견을 보이는 경우에 임상적으로 진단하였으며 동시에 경두개 도플러 검사를 병행하였다. 또한 모든 환자에서 혈관연축 발생을 예방하기 위하여 3000~3500 ml/day이상의 과수액요법(hypervolemic therapy)과 칼슘 길항제인 nimodipine을 정주하였고 혈관연축이 발생한 환자에서는 부가적인 수액용법 및 고혈압을 유도하여 치료하였다. 뇌수두증은 급성 혹은 만성 뇌실 확장으로 뇌척수액 배액술이나 션트술이 필요하였던 경우로 하였다. 각 인자의 유의성을 확인하기 위해 통계처리는 SPSS statistical software version 8.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL)으로 chi-square, 다중지수 회귀분석 등을 사용하여 p값이 0.05이하인 것을 통계학적 유의성의 검정기준으로 하였다.

결     과

1. 성별 및 연령분표와 동맥류 
   지주막하 출혈 후 뇌혈관 조영술로 동맥류의 위치를 확인하고 치료한 환자는 총 170명으로 남녀 비는 1：1.7로 여자가 많았고, 연령분포는 24세부터 83세까지였으며 평균 연령은 51세였다. 파열된 동맥류의 위치는 전대뇌동맥류군 79예(46.5%), 내경동맥류군 45예(26.5%), 중대뇌동맥류군 40예(23.5%), 기저동맥류군 6예(3.5%)였으며, 이 중 수술은 159예(93.5%)에서 시행을 하였다(Table 1). 

2. 내원 시 Hunt-Hess grade와 Fisher grade
   내원 시 H-H grade는 Grade Ⅰ-Ⅱ와 Ⅲ-Ⅴ가 각각 93(54.7%), 77(45.3%)예였고, 내원 시 Fisher grade를 보면 Grade Ⅰ-Ⅱ와 Ⅲ-Ⅳ는 각각 42(24.7%), 128(75.3%)예로 Grade Ⅲ-Ⅳ에 속하는 환자들이 많았다(Table 1).

3. 저나트륨혈증과 혈관연축 및 뇌수두증
   저나트륨혈증은 총 59예(34.7%)에서 발생하였으며, 전대뇌동맥류군 32/79예(40.5%), 내경동맥류군 18/45예(40.0%), 중대뇌동맥류군 9/40예(22.5%)로 전대뇌동맥류와 내경동맥류군에서 비교적 발생률이 높았으나 통계학적 유의성은 없었다(p=0.056)(Table 2). 혈관연축은 79예(46.5%)에서 발생하였으며 이 중 41예(51.9%)에서 저나트륨혈증이 관찰 되었으며 혈관 연축이 발생하지 않은 91예에서는 18예(19.8%)에서 저나트륨혈증이 발생하여, 저나트륨증은 혈관연축의 발생과 관련이 있었다(p<0.05)(Table 3). 뇌수두증은 38예(22.4%)에서 발생하였고 이 중 22예(57.9%)에서 저나트륨혈증이 발생하였다(p<0.05)(Table 4). 그러나 혈관 연축이 있는 79명의 환자를 대상으로 한 분석에서는 뇌수두증이 32예(40.5%)에서 발생되었고 이 중 18예(56.3%)에서 저나트륨혈증이 관찰되었으나 통계학적 유의성이 없었다(p>0.05)(Table 5). 또한 이들 79명을 대상으로 한 저나트륨혈증과 파열된 동맥류의 위치에 따른 분석에서 저나트륨혈증 환자군은 내경동맥류군 21예(51.2%), 중대뇌동맥류군 6예(46.2%), 전대뇌동맥류군 14예(63.6%)로 전체 동맥류 파열 환자와 비교할 때 저나트륨환자군에서도 파열된 동맥류의 위치에 따른 차이는 없었다(p>0.05)(Table 5).

4. 저나트륨혈증과 혈관연축의 발생시기
   혈관연축의 발생시기는 뇌지주막하출혈로 부터 평균 7.2±3.3일 이었으며, 저나트륨 혈증의 발생시기는 뇌지주막하출혈 후 평균 9.9±5.5일로 혈관 연축 후 저나트륨 혈증의 발생까지 약 3일간의 차이가 있었다.

5. 저나트륨혈증과 각 인자에 따른 다변량 분석
   저 나트륨혈증 환자군과 H-H Grade, 수술여부, 뇌수두증, 혈관연축 유무, GOS와의 관계를 다중지수 회귀분석을 시행한 결과 저나트륨혈증 환자군은 뇌수두증과 혈관연축의 발생과 연관이 있었으며 특히 혈관연축 발생한 경우가 3.99배로 뇌수두증의 발생보다도 저나트륨혈증의 상대 위험도가 높았다(Table 6).

고     찰

   뇌지주막하출혈 환자에서 저나트륨혈증은 비교적 흔한 합병증으로, 본 연구에서도 뇌지주막하출혈 환자의 34.7%에서 발생하였다. 지주막하출혈환자에서 저나트륨 혈증은 SIADH^{1)8)16)29)31)}와 CSWS^5)11)27)라 는 개념으로 설명되고 있다. 이 두 가지의 구분은 임상적으로 혈액량의 측정의 어려움 때문에 힘들 수 있고, 항이뇨 호르몬의 측정을 통한 구분도 SIADH에 의한 상승인지 CSWS로 인한 혈관 내 용적의 감소에 인한 상승인지의 구분 때문에 힘들 수 있다.³⁾ Schwartz 등²²⁾이 처음으로 두 명의 기관지암 환자에서 항이뇨 호르몬의 과다분비로 인한 세포외액의 증가가 저나트륨혈증을 유발한다는 개념으로 SIADH를 처음으로 발표하였다. Wise³¹⁾는 뇌지주막하출혈 7일 후에 저나트륨혈증을 보인 63세 여자 환자를 보고하면서, SIADH를 저나트륨혈증의 원인으로 보았고 수액제한과 고장액의 투여로 임상적 호전을 보임을 보고하였다. 그러나 Nelson 등¹⁸⁾은 SIADH의 검사기준에 부합하는 두개강 내 질환자 12명에서 10명이 적혈구량, 혈장량 및 전체 혈액량의 주요한 감소 소견을 관찰하면서, 저나트륨혈증은 SIADH보다는 CSWS에 의해 더 잘 설명된다고 하였다. Wijdicks 등³⁰⁾과 Sivakumar 등²³⁾도 저나트륨혈증은 SIADH보다는 CSWS에 의한다고 보았고 수액제한보다는 수액공급이 필요하다고 하였다. 근래에는 두개강 내 질환에서의 저나트륨혈증의 상당수가 SIADH으로 설명되지 않고, atrial natriuretic peptide(ANP)나 brain natriuretic peptide(BNP) 등에 의한 CSWS로 설명되고 있다.^{2)7)17)25)26)} Kurokawa 등¹⁷⁾은 뇌지주막하출혈 환자 31명을 대상으로 한 조사에서 첫 2주간의 ANP의 비정상적인 상승을 관찰하였고, 반면 ADH는 초기 몇 일간의 상승만 보이고 곧바로 정상 수치로 내려오는 것을 확인하였다. 또한 그들은 혈장 레닌 활성도(plasma renin activity)의 감소가 일어나지 않는 것을 관찰하였고, 이는 SIADH의 개념과는 상반되는 것으로 세포외액의 감소를 시사하는 것이었다. Tomida 등²⁵⁾은 뇌지주막하출혈 환자 18명을 대상으로 한 조사에서, 저나트륨혈증 환자 11명과 대조군 7명의 BNP의 혈중농도를 비교한 결과 저나트륨혈증 환자에서 BNP의 의미 있는 상승을 확인하였으나 항이뇨호르몬과 ANP는 두 비교군에서 의미 있는 차이는 보이지 않음을 확인하였다. 또한 저나트륨 혈증 환자군에서 노르아드레날린의 의미 있는 상승을 관찰하고, 노르아드레날린의 상승이 심실의 부하를 일으켜 BNP의 상승이 일어났다고 보았다. Berendes 등²⁾은 뇌지주막하출혈 환자에서 저나트륨 혈증이 BNP의 상승에 의한 알도스테론 분비 억제에 의한다고 보고하였다. 
   Crompton 등⁶⁾은 전교통동맥류 파열 환자에서 저나트륨혈증의 발생은 시상하부의 손상에 의한 것을 암시하였고, 최근 저나트륨혈증과 내원 시 H-H grade, 그리고 혈관연축과의 관련성이 전교통동맥류 환자의 분석에서 보고 됨에 따라 전교통동맥과 그 주위 동맥의 혈관 연축이 저나트륨혈증을 유발한다고 강조되고 있다. Sayama 등²¹⁾은 전교통동맥류에서 저나트륨혈증의 높은 빈도를 보고하면서 전대뇌동맥류와 관련된 혈관연축과 뇌수두증이 시상하부의 수분조절기능을 방해한다고 보았다. Takaku 등²⁴⁾도 전교통동맥류에서 높은 저나트륨혈증의 발생을 보고하였다. 반면에 Chun 등⁴⁾의 조사에서는 저나트륨혈증이 전교통동맥류, 내경동맥류, 중대뇌동맥류 공히 높은 발생빈도를 보고하였으며, 그러나 Qureshi 등²⁰⁾은 전대뇌동맥류와 중대뇌동맥류에서 높았다고 보고하면서 혈관연축과 저나트륨혈증과는 연관성이 없었다고 하였다.
   본 연구에서는 전교통동맥을 포함하는 전대뇌동맥류 환자군과 내경동맥류 환자군에서 저나트륨혈증의 발생이 높았으나 통계학적 유의성은 없어 상기 다른 연구결과들과는 다른 결과를 얻었다. 저자들의 경우 통계학적 유의성은 없으나 전대뇌동맥류 환자군과 내경동맥류 환자군에서 저나트륨혈증의 발생이 높은 것은 중대뇌동맥류보다 전대뇌동맥류와 내경동맥류 파열에서 기저조에 더 많은 양의 뇌지주막하출혈과 관련이 있을 것으로 추정해 볼 수 있다. 
   Chun 등⁴⁾은 저나트륨혈증을 포함한 전해질 불균형의 발생이 출혈 후 평균 8.5일에 시작되었으며 80%의 경우가 12일 이내에 발생되었다고 보고 하였으며, 뇌혈관 연축의 발생일이나 1일전에 선행하는 경향이 있고, 시상하부주위의 동맥류가 파열하였을 때 지연성 허혈 손상(delayed ischemic deficit)과 전해질 불균형의 발생이 높았다고 보고 하였으나, Sayama 등²¹⁾에 의하면 전교통동맥류 환자에서 저나트륨혈증이 많이 발생하며 특히 내원 시 신경학적 상태, 뇌혈관 연축, 뇌수두증과 높은 관련성을 주장하였고 혈관 연축의 발생은 출혈 후 7.6일, 저나트륨혈증의 발생은 10.6일로 약 3일간의 차이가 있다고 보고 하였다. 본 연구에서는 혈관연축의 발생시기는 뇌지주막하출혈로 부터 평균 7.2±3.3일었으며, 저나트륨 혈증의 발생시기는 뇌지주막하출혈 후 평균 9.9±5.5일로 비슷한 결과를 보였다. 
   Wijdicks 등²⁸⁾은 뇌지주막하출혈 환자에서 외측 뇌실의 확장 여부와 상관없이 제 3 뇌실의 확장이 있는 경우에 저나트륨혈증의 발생빈도가 높았다고 보고하였으며, 이는 제 3 뇌실의 확장에 의한 시상하부의 기계적 압박이 저나트륨혈증의 중요한 한 원인일 수 있다고 하였다. 본 연구에서도 뇌수두증과 저나트륨혈증이 동반된 경우가 22예(57.9%)로 뇌수두증이 없는 환자군보다 많았다.
   불량한 예후와 관련된 고나트륨혈증과는 달리 저나틀륨혈증은 예후와의 관련성은 없다는 보고들^4)20)24)이 있다. Takaku 등²⁴⁾은 고나트륨혈증 환자군에서는 42%의 사망률을, 저나트륨혈증 환자군에서는 15%의 사망률을 보고하였다. 그러나 본 연구에서는 저나트륨혈증과 예후와는 밀접한 상관관계가 없었다. 본 연구에서는 저나트륨혈증에 대한 인자의 정량적인 분석 보다는 이와 관련된 임상 요인에 대하여 주로 분석을 하였으나 정확한 분석을 위해서는 혈장량의 관찰, ANP, BNP, 그리고 ADH 등을 함께 비교 분석하여야 할 것으로 판단된다. 또한 혈관연축에 대한 예방 및 치료로 과수액요법이 저나트륨혈증을 악화시키는지는 향후 대조군을 통한 비교 분석이 필요할 것이라고 판단된다.

결     론

   파열된 뇌동맥류 환자에서 저나트륨혈증은 혈관연축이나 뇌수두증과 연관되어 발생하므로, 특히 혈관연축 환자의 치료에 있어서 저나트륨혈증 등의 전해질 불균형을 미리 예측하여 적절히 대비함으로서 치료하는 것이 중요하다.

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