서     론

   뇌혈관 조영술상 혈관 연축은 뇌지주막하 출혈 후 4~9일 사이에 약 70% 정도에서 나타날 수 있으며, 그중 약 20~30% 정도만이 뇌혈관 연축에 의한 임상적 증상을 나타낸다고 보고되고 있다.¹⁰⁾ 최근까지 내과적 외과적 치료방법을 통해 뇌혈관 연축에 의한 신경학적 결손의 감소와 치료의 향상이 이루워져 왔지만,¹⁵⁾ 아직도 뇌혈관 연축에 기인한 이차성 뇌허혈의 증상들을 개선시키기 위한 치료법에는 문제점들이 제시되고 있다. 1990년대에 들어 불응성 뇌혈관 연축에 대한 혈관 확장의 치료 방법으로써, 풍선 혈관 성형술(balloon angioplasty)과 papaverine의 뇌동맥내 주입을 통한 중재적 혈관내 치료법이 기본으로 사용되어져 오고 있다.⁶⁾²³⁾
   풍선 혈관 성형술은 좁아진 혈관에 대한 지속적인 확장의 효과가 입증되었지만 시술 부위가 근위부 혈관에 국한되고 시술자에 숙련된 경험이 필요하다는 제한점이 있다.¹¹⁾²¹⁾ 반면 papaverine의 뇌동맥내 직접 주입은 미만성 뇌혈관 연축과 원위부 미세혈관 확장에 보다 유리하다는 점도 있지만 그 효과가 일시적이고 반복적인 치료를 필요로 하며,¹⁴⁾ 상당한 부작용들도 보고 되고 있다.⁴⁾¹²⁾
   최근에는 뇌혈관 연축의 치료법으로 nimodipine의 뇌동맥내 직접 주입을 통한 치료효과가 보고 되고 있으며 아직까지 nimodipine의 직접 주입으로 인한 부작용에 대한 보고는 없지만,^2)3)7)15) 장기적인 임상효과에 대한 평가를 필요로 하고 있다.
   본 연구는 nimodipine의 뇌동맥내 직접 주입을 시행한 환자를 대상으로 치료 효과를 평가하고 향후 뇌혈관 연축에 대한 치료법으로서 안정성과 임상 효과를 입증하기 위한 예비 보고로 시행되었다.

대상 및 방법 

1. 환자군(Patient population)
   본원에서 2004년 7월부터 2005년 4월까지의 10개월 동안 파열성 뇌동맥류에 의한 지주막하 출혈로 외과적 뇌동맥류 결찰술(25명)을 시행 받은 환자와 백금코일 색전술(19명)을 받았던 환자는 44명이었다. 이중 뇌혈관 연축의 임상적 증상이 있으면서 뇌혈관 조영술상 혈관 연축이 관찰된 8명에서 총 13예의 nimodipine 뇌동맥내 주입이 시행되었다. 입원 당시의 임상적 등급은 World Federation of Neurologic Surgeons(WFNS) grading scale로 구분하였고, 경두개 도플러(transcranial Doppler：TCD) 측정은 뇌지주막하 출혈 후 최소 1일 1회로 평균 14일 동안 시행하였다. 

2. 치료 적응증(Indication for treatment)
   본 연구의 환자들은 지연성 뇌허혈 임상 증상을 보이면서 뇌전산화단층촬영상 뇌수두증, 뇌부종, 재출혈 등의 두개강내 병소가 없고 TCD검사에서 중뇌동맥의 평균 혈류속도의 상승(>140 cm/s)이 있을때 적극적인 3H therapy(hypervolemia, hemodilution, hypertension)와 지속적인 칼슘 통로 차단제 사용으로도 그 증상이 호전되지 않았을 경우 증상 발현 12시간 이내에 뇌혈관 조영술을 시행하여 혈관 연축이 관찰된 환자에 한하여 동맥내 nimodipine을 주입하였다. 뇌전산화단층촬영상 뚜렷한 저음영 부위가 나타난 경우에는 시행하지 않았다.

3. 뇌혈관 조영술과 동맥내 치료(Angiographic findings and endovascular treatment)
   뇌혈관연축의 정도는 뇌지주막하 출혈 후 처음 시행한 뇌혈관 조영 검사와 혈관 연축이 확인된 혈관 조영 검사를 참조하여 동일한 부위의 뇌동맥의 직경이 25% 이하로 좁아진 경우를 경증(mild), 25~50% 이내로 좁아진 경우를 중등증(moderate), 50% 이상 좁아진 경우를 중증(severe)으로 구분하였다. 미세도관을 거치하여 nimodipine을 주입한 혈관부위는 13예 모두 내경동맥 원위부에서 시행되었으며, 이 중 양측 모두에서 시행된 경우는 7예이었고, 내경동맥 원위부와 기저동맥에 주입한 1예가 있었다. 주입용량은 nimodipine 1~2 mg(5~10 ml, Nimotop)을 생리 식염수 15~30 ml에 희석하여 10분에서 20분에 걸쳐 시술자가 주사기를 이용하여 직접 주입하였으며, 주입된 용량은 분당 1.5 ml (0.5 ml/min Nimotop, 0.1 mg/min nimodipine)로 nimodipine 1 mg에서 2 mg까지 였다. Nimodipine 주입 후에도 24시간 이내에 임상 증상이 호전되지 않았거나, 또는 새로운 신경학적 증상 발생시 nimodipine 1 mg에서 2 mg을 반복 주입하였다.

4. 치료 효과 측정(Post-treatment angiographic and clinical evaluation)
   뇌혈관의 확장 정도는 nimodipine 주입 전과 후의 혈관 직경의 변화로서 주입 후 10분 뒤에 반복 시행한 혈관 조영 검사상 직경의 변화가 없거나 경도의 호전을 보인 경우를 미약(poor), 약물이 주입된 혈관 대부분의 직경이 확장되고 연축의 정도가 중증에서 중등증 또는 중등증에서 경증으로 호전된 경우를 양호(good), 연축으로 좁아진 혈관의 직경이 2등급 이상 또는 혈관 연축이 발생하기 이전 혈관의 크기로 호전된 경우를 우수(excellent)로 구분하였다. 임상 증상의 호전은 시술 24시간 이내에 혈관 연축에 의해 새로 발생한 증상의 완전 또는 현저한 호전이 있는 경우를 호전(improved)으로, 그렇지 않은 경우는 변화가 없는(unchanged) 것으로 하였다. 치료결과는 3~6개월 후 Glasgow Outcome Scale(GOS)로 평가하였다. 

결     과

   뇌혈관연축의 임상 증상과 뇌혈관 조영 검사상 혈관연축을 보인 8명을 대상으로 총 13회의 뇌동맥내 nimodipine 주입을 시행하였다. 입원 당시의 임상적 등급은 WFNS grading scale에 따라 Grade Ⅰ이 2명, Ⅱ가 4명, Ⅳ가 2명이었고, 뇌전산화단층 촬영상 Fisher group 2 SAH가 1명, 3 SAH가 4명, 4 SAH가 3명이었다. 이들 중 1명은 백금코일 색전술을 받았고 나머지는 모두 외과적 뇌동맥류 결찰술이 시행된 환자였다(Table 1).
   이들은 지연성 뇌허혈 증상을 보여, 적극적인 3H therapy를 시행 받았으나 증상이 호전되지 않아 뇌혈관 조영술을 시행하였고 증상 발현 후 뇌동맥내 nimodipine 주입이 시행되기까지 시간은 모두가 12시간 이내였으며, 뇌지주막하 출혈 후로 부터는 4일에서 20일까지였다. 
   임상 증상으로는 의식의 저하가 심해지거나 새로 발생한 환자가 7명, 국소 신경학적 마비를 보인 경우가 1명, 이들 중 모두를 보인 경우가 2명였고, TCD검사에서 평균 혈류속도가 140 cm/s 이상 상승된 소견이 동반된 경우가 5명이었다. 뇌혈관 조영 검사상 13예 중 10예에서 내경동맥, 중뇌동맥, 전뇌동맥 모두에 혈관 연축이 있었고 이들 중 1예는 혈관 말단 부위를 포함하는 미만성 혈관 연축이 발생하였다. 나머지 3예는 국소적 혈관 연축이 다발성으로 관찰되었다.
   입원 당시와 뇌혈관 연축 당시 혈관 조영 검사상 뇌동맥 직경의 변화는 13예 중 경증(mild)은 3예, 중등증(moderate)은 7예, 중증(severe)은 3예였다. Nimodipine 주입 전과 후의 뇌혈관 직경의 증가율이 13예 중 우수(excellent)한 경우가 3예, 양호(good)한 경우가 6예, 미약(poor)한 경우가 4예였다.
   Nimodipine 뇌동맥내 주입 후 13예 중 9예(70%)에서 뇌혈관 조영 검사상 현저한 혈관 확장이 관찰되었으며 7예(54%)에서 24시간 이내 임상 증상의 호전이 있었다. 총 8명의 환자 중 5명은 nimodipine 1차 주입 직후 현저한 혈관 확장과 24시간 이내에 증상의 호전이 관찰되었고, 1차 주입 후 24시간 이내에 증상의 호전이 관찰되지 않았던 3명의 환자 중 2명은 반복적인 시술 후 증상의 호전이 있었다(Table 2). Nimodipine에 의한 혈관 확장이 미약하고 24시간 이내에 임상 증상의 호전이 없었던 2명의 환자 중 1명은 총 3회의 반복적인 치료로 임상적 호전을 보였으며, 다른 1명은 좌측 내경 동맥류에 대해 백금코일 색전술을 시행 받은 다발성 뇌동맥류 환자로서 총 2회의 혈관내 주입이 추가로 시행 되었으나 시술 받지 않은 전교통 동맥류의 파열로 인해 임상적 호전을 보이지 않았다. 반면 nimodipine에 의한 혈관 확장 효과에도 불구하고 24시간 이내에 증상의 호전이 없었던 1명은 총 3회의 추가 시행 후 임상적 호전을 보였다.
   3~6개월 후 경과 관찰 결과 7명(88%)은 GOS grade 4와 5를 보였으며, 1명은 grade 3이 관찰되었다. 

고     찰

   본 원에서는 1년 전부터 내과적 치료에 반응하지 않는 뇌혈관 연축의 선택적 치료로 nimodipine의 뇌동맥내 주입을 시행하였다. 뇌지주막하 출혈이 발생되어 이미 nimodipine의 정맥내 점적주사를 시행 받고 있는 환자에게 동일 약물의 뇌동맥내 직접 주입을 병용한다는 것에 의문이 제기될 수 있지만, 뇌동맥내 국소적 주입을 통해 nimodipine의 뇌혈관내 혈중농도를 높일 수 있고 약물의 치료농도를 장시간 유지할 수 있다고 본다. 뇌지주막하 출혈 후 nimodipine의 정맥내 점적주사가 이차적 지연성 뇌허혈 증상을 감소시키고 예후를 향상 시킨다고 보고되어 왔지만,¹⁾ 아직도 nimodipine의 유용한 역할에 관여하는 중재적 인자들에 대해서는 확실히 밝혀진 바 없다. 그 효과에 대한 가설로는 신경세포내 미토콘드리아를 저해하는 산화물질을 방어하고, 이산화탄소의 재활성과 뇌세포의 산소대사를 향상시키고, 뇌혈관의 재관류시 칼슘의 과부하로 초래되는 뇌조직의 손상을 감소시키는 직접적으로 신경세포를 보호하는 특성(direct neuroprotective properties) 때문이라는 보고들도 있다.^13)16)19)20)
   본 연구에서는 nimodipine의 효과를 방사선학적 측면과 임상적 측면으로 나누어 평가하였다. 즉 8명 중 7명에서(88%) 임상 증상의 호전이 나타났으며 방사선학적 호전은 13예 중 9예(70%)에서 나타났다. 2명의 경우에서는 시술 후 24시간 이내에 임상적 증상의 호전이 없어서 3차 투여로 임상 증상이 호전 되었다. 이와 같이 대부분에서는 nimodipine의 뇌동맥내 주입 직후 24시간 이내에 임상적 호전을 나타내었고, 주입 직후 방사선학적 혈관 확장에도 불구하고 임상 증상의 호전이 없어 반복 투여로 증상이 호전되는 경우도 있었고, 주입 직후 혈관 확장이 미약하고 임상 증상의 호전도 없었으나 반복 투여로 호전된 경우를 볼때 이는 뇌혈관 연축으로 국소 증상이 생긴 것이 미반응성 혈관연축(refractory vasospasm)으로 진행되기 전에 뇌의 말초 혈류가 호전되었기 때문으로 생각된다. 신경학적 증상을 동반하는 심한 뇌혈관 연축은 내과적 치료만으로 회복하는 경우가 드물며,⁹⁾ 허혈에 의한 뇌조직의 손상 정도는 허혈의 강도뿐 아니라 허혈이 지속된 시간과 관련이 있다. 그러므로 시술 시기와 효과의 관련성에 대한 확고한 정립은 없지만, 지연성 뇌허혈 증상이 나타나자마자 이를 투여하고 경과에 따라 반복 투여하면 좋은 효과를 얻을 수 있을 것으로 사료된다. 
   Rat 동물실험 결과에서 nimodipine 주입 후 뇌혈관 확장의 지속시간이 연막세동맥(pial arterioles)보다 천공세동맥(penetrating arterioles)에서 길다고 보고되었고,²⁴⁾ 이 실험 결과가 nimodipine의 혈관 확장 효과에 있어서 뇌혈관 조영 검사상 육안적으로 식별 가능한 동맥들에서 보다 천공 분지 동맥들에서 더 효과적일 것이라는 가설을 지지하고 있다.¹³⁾ Nimodipine 주입 후 뇌혈관 조영 검사상 현저한 혈관 확장이 본 연구의 9예(70%)에서 확인되었고, 근위부와 원위부의 혈관들에서 그 효과가 관찰되었다(Fig. 1, 2). 뇌혈관 연축으로 인해 혈관 직경의 감소가 보이지 않으면서 임상 증상이 나타날 때에 이것은 말초 혈류의 감소에 의한 것으로 사료되며 이 경우에서도 nimodipine의 뇌동맥내 주입을 고려해볼 수 있겠고, 앞으로 이에 관한 연구가 필요하리라 본다.
   본 연구의 환자들은 지연성 뇌허혈 임상 증상을 보이면서 뇌전산화단층촬영상 뇌수두증, 뇌부종, 재출혈 등의 두개강내 병소가 없고 TCD검사에서 중뇌동맥의 평균 혈류속도의 상승이 있을때 적극적인 3H therapy와 지속적인 칼슘 통로 차단제 사용으로도 그 증상이 호전되지 않았을 경우 증상 발현 12시간 이내에 뇌혈관 조영술을 시행하여 혈관 연축이 관찰된 환자에 한하여 동맥내 nimodipine을 주입하였다. 이때 TCD의 변화가 도움을 준 경우가 5명에서 있었지만, nimodipine 주입 후 시행한 TCD검사상 임상 증상의 호전 시에도 평균 혈류속도의 상승이 나타나거나 또는 증상의 호전이 없는 경우에도 혈류속도의 감소를 보였다. 이미 보고된 논문들에서도 nimodipine 주입 후 TCD의 변화와 방사선학적 호전 또는 임상적 증상의 호전과의 상관성은 없는 것으로 보고 되었다.^18)22)25)
   혈관의 다발성 연축으로 혈관의 지름이 일정치 않은 상황이나 혈류 속도에 따른 nimodipine의 효과적 농도를 예측하기 힘들다는 문제 때문에 혈관 내 주입 1회당 어느 정도 양의 nimodipine을 주입하여야 하는가에 대해서는 더 많은 연구가 필요하겠지만, 본 연구의 전체 사항을 고려할 때 혈관 확장 효과 및 임상 증상의 호전과 주입량과는 일치하지 않아 보였다. 
   풍선 혈관 성형술이 근위부에 발생한 뇌혈관 연축을 호전시키는데 효과적이지만 시술에 있어 위험성이 높으며, 뇌혈관 직경의 차이로 기술적 어려움이 있을 수 있다.^5)17)21) 또한 뇌동맥내 papaverine 주입시 일시적인 신경학적 결손, 뇌간기능저하, 단안맹(monocular blindness), 결전 침전(crystal emboli) 등의 발생이 보고 되었다.^4)8)12) 본 예비 보고 결과에서는 뇌동맥내 nimodipine 주입 후에 그에 따른 부작용은 발생하지 않았다.
   다발성 파열 뇌동맥류에 의한 뇌지주막하 출혈 후 1차 백금코일 색전술을 시행 받은 환자의 경우에서 지연성 뇌허혈 증상이 관찰되어 총 2회의 nimodipine 혈관 내 반복 주입이 시행되었지만, 현저한 혈관 확장이나 임상 증상의 호전도 보이지 않았던 1예를 살펴 볼 때 결국 환자는 시술 받지 않은 동맥류의 추가적 파열로 인해 임상적 호전을 보이지 않았다. 이 경우 nimodipine 반복 주입이 동맥류의 파열에 영향을 주었는가에 의문이 제기 될 수 있으며 파열 뇌동맥류로 의심되는 동맥류에 대한 치료가 선행되지 않은 상태에서 nimodipine의 동맥 내 주입 여부에 대해서는 좀더 많은 연구와 증례가 필요할 것으로 사료된다.
   본 연구의 제한점으로는 증례수가 적다는 것과 후향적 자료 분석 및 대조군의 부재를 들수 있으며, 즉각적인 증상의 호전과 임상 결과만으로 nimodipine의 뇌동맥내 주입이 효과적이고 안전하다고 할 수는 있겠지만 장기적 임상 효과 차원에서는 여러 인자들이 관여할 수 있기 때문에 좀더 세밀한 연구가 필요하리라 생각한다.

결     론

   저자들은 뇌동맥류 파열 후 발생한 임상적 혈관 연축 환자에서 nimodipine을 뇌동맥내 주입하여 뇌혈관 조영술 상 혈관 확장과 임상 증상을 호전시켰으며, 시술 후 즉각적인 임상 증상의 개선이 없는 경우에도 반복 투여로 증상이 호전 되었고 그로인한 합병증은 없었다. 뇌동맥내 nimodipine 주입이 임상적 뇌혈관 연축의 치료법으로서 안정성과 임상 효과가 있으며 향후 장기적인 전향적 연구가 필요할 것으로 본다.

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