Korean Journal of Cerebrovascular Surgery 2011;13(3):239-243.
Published online September 1, 2011.
Serum S100B Protein as a Marker of Ischemic Stroke Severity During Hyperacute Stage.
Yang, Ji Won , Shin, Dong Jin , Park, Hyun Mi , Park, Kee Hyung , Sung, Young Hee , Lee, Yeong Bae
Department of Neurology, Gachon University Gil Hospital, Gachon University of Medicine and Science, Korea. lyb@gilhospital.com
Abstract
OBJECTIVE
Elevation of serum S100B protein has been reported after cerebral ischemic strokes. Previous studies had revealed the positive correlation between peak concentration of serum S100B protein and extent of ischemic stroke. However its peak level usually reaches at 48~72 hours from stroke onset time. We evaluate the usefulness of serum S100B protein during hyperacute stage in the patients with ischemic stroke as a marker for expecting clinical severity and prognosis. METHODS: Total 67 patients who arrived in the Emergency Department within 6 hours from ischemic stroke onset were retrospectively recruited. Subjects were grouped according to the level of serum S100B protein (normal vs elevated group). We analyzed the differences of clinical (National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS), laboratory (initial serum glucose, initial systolic blood pressure, lipid profiles, homocysteine) and radiologic (visible lesion in the initial MRI) data between those two groups. RESULTS: Mean serum S100B protein was normal in 27 patients and elevated in 40 patients. Infarction sizes, cortical lesions and level of serum triglyceride (TG) were significantly different between two groups. There were no significant differences in the age, sex, stroke etiology, initial NIHSS, initial serum glucose, blood pressure and other lipid profiles. CONCLUSION: Elevated serum S100B protein in the hyperacute phase of ischemic stroke was correlated with infarction extent, cortical involvement and lower serum TG level. Serum S100B protein may be used as an easily assessable and inexpensive marker for predicting infarction size and cortical involvement during hyperacute stage in patients with ischemic stroke regardless of other clinical factors.
Key Words: S100 protein, Stroke, Biological Markers


서  론
뇌경색은 다양한 증상과 신경학적 장애로 발현되며 증상의 종류 및 중증도(severity)는 이환된 뇌의 부위와 병변 범위를 반영한다. 확산강조영상(diffusion weighted magnetic resonance image sequence, 이하 DWI)과 같은 뇌경색 초급성기의 진단 기술 및 혈전 용해 치료가 발전하고 있어 예후 및 신경학적 합병증을 호전시키는데 도움을 주고 있으나, 아직 이러한 조건이 갖추어지지 않은 응급실이 적지 않다. 최근에는 신경학적 증상이나 뇌영상 기법 외에 뇌경색 중증도를 예측할 수 있는 민감도 높은 생물표지자(biomarker)에 대한 연구가 이루어졌고, 그 중 혈청 S100B 단백질이 뇌경색의 크기 및 예후와 연관성이 높다고 보고되었다. S100B 단백질은 뇌경색 발생 후 24시간에서 120시간까지 증가하며, 최고 혈중 농도에 이르는 시점은 각 연구마다 다르나 대개 48~72시간 사이로 보는 경우가 많다.1)2)12-15)
본 연구는 뇌경색 증상 발생 후 6시간 안에 채취한 혈청 S-100B 단백질이 뇌경색 크기(infarction size)와 예후를 예측하는 인자가 될 수 있는지 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1) 대상군
2008년 7월부터 2009년 10월까지 명백한 국소 신경학적 이상을 주 호소로 응급실에 내원한 20세 이상의 성인을 대상으로 후향적 연구를 시행하였다. 대상군은 모두 증상 발생 6시간 이내에 입실하여 채혈하였다. 이들 중 혈청 S100B 단백질 농도를 증가시킬 수 있는 대퇴골 골절 등의 외상, 두부외상, 심부전 악화, 급성 감염증(패혈증, 뇌염이나 뇌수막염 등), 흑색종(melanoma), 뇌종양, 급성 뇌출혈, 다운증후군, 알츠하이머병, 정신분열증 등이 동반된 경우는 배제하였다.3-5) 기준에 합당한 대상군은 당뇨 유무, 고혈압 유무와 증상 발생 초기의 혈당, 수축기와 이완기 혈압, 혈청 콜레스테롤과 중성지방, 호모시스테인(homocysteine) 수치를 확인하였으며, TOAST 분류법에 따라 뇌경색 병인을 구분하였다.6) 뇌경색 중증도(severity)는 증상 발생시와 퇴원시의 National Institute Health of Stroke Scale (NIHSS)로 측정하였다.

2) 혈액 채취
혈청 S100B 단백질 농도는 Elecsys S100 immunoassay (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를 이용하여 측정하였다. 혈액 샘플은 채혈 후 4,000rpm/분의 속도로 10분 동안 원심분리를 하였고, 즉시 검사를 할 수 없는 경우에는 영하 70도(섭씨)에 보관하였다가 검사하였다. 혈청 S100B 단백질의 정상 농도 범위는 0.005~0.105μg/L을 기준으로 하였다.

3) 뇌영상검사
대상군은 모두 두부자기공명영상(brain magnetic resonance image, 이하 MRI) 검사를 받았고, 이를 통해 허혈성 뇌경색이 진단되었다. MRI는 1.5tesla (Magentom vision, Siemens, Germany)를 이용하였고, 영상 두께(slice thickness)는 5mm, Echo/Repetition time은 9,000/105였다. 뇌경색 크기는 Petzold 등이 사용한 방법을 인용하여 확산강조영상(diffusion weighted images)에서 급성 병변이 보이는 부위의 면적(가로x세로)을 모두 재서 합한 후, 영상 두께에 해당하는 5mm를 곱하여 구하였다.7)

4) 통계 분석
자료 분석은 SPSS for window (ver 12.0 K, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 이용하였다. 이전의 연구에서 밝혀진 바에 따르면 급성뇌경색의 예후를 예측하는 혈청 S100B 단백농도의 민감도는 80% 이상, 특이도는 70% 이상이다.2) 정규 분포 검정을 위해 Shapiro wilk 검정을 사용하였고 두 집단의 비교는 Student T test와 Chai square 검정을 이용하였다. Pearson 상관분석과 Spearman 상관분석에서 혈청 S100B 단백질 농도와 유의한 관계를 보인 변수들을 확인 후 다중회귀분석(multiple regression analysis)을 실시하였다. 통계학적 검증은 p값이 0.05 미만인 경우 유의한 것으로 판정하였다.
결  과
분석에 포함된 환자는 67명이었으며, 혈청 S100B 단백질이 증가한 환자는 40명, 정상은 27명이었다. 전체 환자 중 남자는 45명(67.2%), 여자는 22명(33.8%)이었으며, 평균 연령은 66.4세였다. 고혈압은 43명(64.2%), 당뇨는 26명(38.8%)에게 확인되었다. 증상 발생시간으로부터 채혈까지 걸린 평균 시간은 140.4분이었으며, 입원 시 평균 NIHSS는 9.4점, 퇴원 시 평균 NIHSS는 5.8점이었다(Table 1).
환자를 혈청 S100B 단백질 증가군과 정상군으로 분류하여 비교하였을 때, 두 군 간에 연령, 성별, 당뇨와 고혈압 과거력, 입퇴원 시의 NIHSS, 혈청 콜레스테롤, 증상 발생 초기의 혈압과 혈당, 혈청 호모시스테인 등은 차이가 없었고, 혈청 S100B 단백질 농도(p<0.001)와 혈청 중성지방(p=0.018), 병변의 피질 침범(p=0.012), 뇌경색 크기(p=0.031)는 통계적으로 유의한 평균 차이를 보였다(Table 2). 전체 67명을 대상으로 상관분석을 시행하였을 때 혈청 S100B 단백질과 뇌경색 크기(r=0.772, p<0.001), 피질 침범(rho=0.326, p=0.007), 중성지방 (r=0.380, p=0.002), 입원 시 NIHSS (r=0.315, p=0.01), 퇴원 시 NIHSS (r=0.527, p<0.001) 모두 유의한 상관관계를 보였다. 유의한 상관관계를 보인 변수들 중 가장 밀접한 변수를 찾기 위해 다중회귀분석을 시행하였고, 혈청 S100B 단백질과 가장 관계가 깊은 변수는 뇌경색 크기였다(Table 3).
고  찰
S100B 단백질은 수용성 칼슘결합 단백으로서 신경아교세포(glial cell)에서 분비되며 세포 내에서 신호 전달, 칼슘항상성 유지, 세포형태(cytoarchitect) 유지 및 신경영양인자(neurotrophic factor) 역할을 한다고 알려져 있다.8) 신경아교세포에 가장 풍부하게 존재하지만 그 외에 말초신경계의 슈반세포(Schwann cell)나 멜라닌세포, 지방세포, 연골세포에서도 보인다.9) 이전의 연구들을 통해 S100B 단백질은 외상성 뇌손상(traumatic brain injury)의 중증도와 유의한 관련이 있는 생물표지자로 알려져 있다. 뇌손상에 의해 뇌 내 S100B 단백질의 농도가 높아지고, 수동확산(passive diffusion)에 의해 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하여 혈청에서 농도를 확인하고 손상의 심한 정도를 유추할 수 있다고 생각했다. 외상성 손상뿐만 아니라 뇌경색, 뇌출혈, 지주막하 출혈과 같은 급성뇌졸중에서도 초기 혈청 S100B 단백질 농도가 뇌손상 정도를 잘 반영하며, 연속적인 검사로 뇌졸중의 경과를 추적 관찰하는데 유용하다. 혈청 S100B 단백질의 반감기는 약 90분이며 성별, 투석이나 알코올, 독소, 타 약물에 의한 영향을 적게 받고 체내에서 수시간 안정적으로 존재한다. 또한 상품화된 키트가 보급되어 있고, 결과 확인이 빠르며 비용이 경제적이기 때문에 확산강조영상이 도입되지 못한 응급실에서 진단에 부가적으로 사용하기 용이하고, CT나 MRI보다 반복적인 검사가 용이하여 급성뇌졸중 환자의 경과를 관찰하는 데에도 유용하게 사용할 수 있다.1-3)7)10-11)13-15)
그러나 외상성 뇌손상의 경우에는 손상 직후 S100B 단백 농도가 최대로 증가하여 24시간 이내에 정상으로 회복되나, 허혈성 뇌손상에서 최대 농도에 이르는 시기에 대해서는 여러 결과가 나와있고 일반적으로는 48~72시간으로 생각되며, 뇌경색 크기와 최고 농도가 비례한다고 본다.10)18) 뇌경색 치료의 golden time이 증상 발생 3~4.5시간 이내인 현재 진료 지침에서 혈청 S100B 단백질의 위와 같은 성질은 초급성기(hyperacute stage) 뇌경색의 진단과 치료에서 제한점이 될 수도 있을 것이다.
본 연구에서는 증상 발생 6시간 이내에 내원한 환자들만 연구에 포함시킴으로써 초급성기 뇌경색에서도 S100B 단백질 농도가 증가하는지, 증가한다면 어떤 요인과 관련이 있는지 확인하고자 하였다. 결과적으로는 뇌경색 크기, 피질 침범, 혈청 중성지방이 유의한 관련성을 보였고, 그 중에서는 뇌경색 크기가 가장 밀접한 상관관계를 보여 뇌경색 발생 후 이른 시점에서도 혈청 S100B 단백질 검사가 유용할 수 있음을 제시하였다(Fig. 1). 본 연구와 마찬가지로 Reynolds 등은 0~12시간 이내에 가장 높은 S100B 단백질 농도와 뇌경색 관련성을 보였지만 0~6시간에서도 여전히 좋은 예측력을 보였다고 하였다. 몇몇 연구에서도 가장 빠르면 6시간 이내, 혹은 12시간 이내에도 정상군보다 뇌경색군에서 훨씬 높은 S100B 단백질 농도를 보였음을 보고하였다.2)13-16) 뇌경색 크기 이외에 피질 침범과 관련성을 보인 것은 환자들의 뇌영상을 확인하였을 때 뇌경색 크기가 클수록 피질까지 병변이 확대된 경우가 많았기 때문으로 추정된다. 병변이 작은 경우는 대개 피질하 백질(subcortical white matter)이나 뇌실주위백질(periventricular white matter)에 위치하고 있었다. 그러나 동물실험모델에서 심한 피질 손상을 입은 쥐의 혈청 S100B 단백질 농도가 24시간 동안 증가하였다는 결과가 있어 뇌경색 크기와 관계없이 피질 손상 자체와 S100B 단백질 사이의 관련성에 대해 연구가 더 필요할 것으로 보인다.18-19)
또한 결과에서 혈청 S100B 단백질이 높은 군에서 혈청 중성지방이 낮게 측정되었는데, 다른 지질 농도와는 상반된 패턴이었다. 중성지방과 뇌졸중의 연관성에 대해서는 이전의 여러 연구가 상반된 결과를 보여주고 있는데, 이는 연구 대상, 연구 계획, 결과 및 분석 방법이 연구마다 상이하여 종합적인 결론을 도출하기 어렵다. Dziedzic 등은 뇌졸중 발생 36시간 이내에 측정한 중성지방이 낮을수록 입원 당시 뇌졸중 증상이 심해진다고 하였으며, 이러한 기전으로 뇌졸중 발생 전의 영양부족, Gamma glutamyltransferase (γ-GT)의 감소로 인한 아미노산의 감소, 혈중 콜레스테롤 부족에 의한 항산화작용의 결핍 등을 가능한 근거로 제시하였다.20) 낮은 중성지방은 급성기 뇌졸중의 나쁜 예후, CT에서의 뇌경색 크기 증가와 관련이 있다는 연구 결과들도 있어 본 연구와 비슷한 점을 보였다.21-22) 그러나 아직 중성지방이 뇌경색의 급성기 경과에 어떤 작용을 하는지 밝혀진 바가 없어 앞으로 이에 대한 관심이 필요하겠다.
본 연구의 제한점은 적은 연구대상자 수와 연속적인 혈청 S100B 단백질 측정을 하지 못하여 6시간 이내에 측정한 S100B 단백질 농도가 24~48시간 이후에 더욱 증가하는지, 정상화되는 추세인지 확인하지 못했다는 점이다. 연속검사 결과에 따라 뇌경색 크기와의 관련성을 더욱 뚜렷하게 확인할 수 있었을 것이다.
결  론
증상 발생 6시간 이내에 측정한 혈청 S100B 단백질 농도와 뇌경색 크기가 의미 있는 상관관계를 보였으며 초급성기 뇌경색의 진단에 신경학적 증상, 뇌영상 기법 외에도 생물표지자로서 혈청 S100B 단백질 측정이 유용하다고 생각한다.
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